Statini za rak debelog crijeva: Kako lijekovi za 'kolesterol' potiskuju put Wnt/β-katenina i smanjuju tumore

Istraživači su pokazali da konvencionalni statini (prvenstveno simvastatin) potiskuju ključni onkogeni Wnt/β-katenin put u modelima kolorektalnog karcinoma, pomiču ravnotežu SATB1/SATB2 proteina prema manje agresivnom fenotipu i smanjuju masu tumora u miševa bez primjetnih nuspojava. Rad je objavljen u časopisu Oncotarget.

Pozadina

• Zašto je meta Wnt/β-katenin put. Velika većina kolorektalnih karcinoma karakterizirana je aktivacijom Wnt signalizacije; u više od ~80% slučajeva postoje mutacije u APC-u, a rjeđe u CTNNB1 i drugima. Wnt pokreće adenomatozu i podržava maligni rast, ali njegovo izravno blokiranje često dovodi do toksičnosti.
• Problem s izravnim Wnt inhibitorima: Lijekovi iz klase PORCN inhibitora (npr. WNT974/LGK974) pokazali su se u predkliničkim i ranim kliničkim studijama da uzrokuju gubitak koštane mase, što je jedno od uskih grla za dugotrajnu terapiju. To potiče pronalaženje blažih, „neizravnih“ načina utišavanja Wnt-a.
• Zašto statini — logika repozicioniranja. Statini blokiraju mevalonatni put (HMG-CoA reduktaza) i time smanjuju sintezu izoprenoida potrebnih za prenilaciju Ras/Rho i niz onkogenih kaskada; akumulirano je mnogo podataka o „antionkogenim“ učincima statina u stanicama i životinjama. No kliničke meta-analize o ukupnom riziku od raka daju dvosmislene rezultate — bio je potreban dodatni mehanistički rad.
• Povezivanje s „posebnim“ regulatorima kromatina. U kolorektalnom karcinomu, proteini SATB1 i SATB2 ponašaju se na suprotne načine: SATB1 je povezan s invazijom i lošijom prognozom, dok je SATB2 povezan s povoljnijim tijekom i služi kao dijagnostički/prognostički marker. Istovremeno, SATB1 se funkcionalno siječe s β-kateninom, tvoreći „hranidbenu“ transkripcijsku petlju. To čini os Wnt ↔ SATB1/SATB2 atraktivnom za intervenciju.
• Što točno dodaje ovaj rad? Autori su na stanicama, 3D sferoidima i miševima pokazali da statini smanjuju razinu temeljnih proteina Wnt puta (uključujući β-katenin), dok istovremeno potiskuju SATB1 i mijenjaju fenotip na manje agresivan; učinak je reverzibilan dodavanjem mevalonata, što ukazuje na uzročnu ulogu mevalonatnog puta. Ovaj „neizravni“ anti-Wnt mehanizam upravo je ono što je potrebno, s obzirom na ograničenja izravnih Wnt inhibitora.

Što su učinili?

Tim iz Indije proveo je „multi-omsku“ analizu djelovanja statina u modelu kolorektalnog karcinoma (CRC): lipidomika + transkriptomika + proteomika na staničnim linijama (HCT15, HCT116, HT29), 3D sferoidi i in vivo eksperimenti na miševima. Glavni interes je učinak na Wnt/β-katenin put i povezane regulatore kromatina SATB1/SATB2. Za stanične testove uglavnom se koristio simvastatin (obično 10 μM), u pokusima na životinjama - simvastatin i rosuvastatin.

Ključni rezultati

• Wnt signalizacija je utišana na razini proteina. RNA-seq ne pokazuje gotovo nikakve značajne promjene u Wnt jezgri gena, ali proteomika pokazuje pad razina β-katenina, YAP-a, AXIN2, TCF4 i drugih igrača, dok su proteini kućanstva (aktin, GAPDH) nepromijenjeni. To ukazuje na posttranskripcijsku supresiju puta.
• SATB1 smanjen, SATB2 povećan/bez značajne promjene. Imunoblotovi pokazuju smanjenje onkogenog SATB1 i trend prema povećanju SATB2, što je u skladu s "pomakom" iz mezenhimalnog u epitelnije stanje (EMT → MET) u 3D sferoidima.
• Učinak je zaista „nalik statinima“. Dodatak mevalonata (zaobilazi blok HMG-CoA reduktaze) vraća razine β-katenina i SATB1 - jasan pokazatelj da se ključno djelovanje odvija putem mevalonatnog puta.
• U živim modelima, tumori su smanjeni. Kod NOD-SCID miševa s potkožno injiciranim CRC stanicama, liječenje simvastatinom ili rosuvastatinom rezultiralo je značajnim smanjenjem tumorskog opterećenja; paralelno, SATB1 je smanjen u tumorima. Autori primjećuju odsutnost značajnih nuspojava.

Zašto je ovo važno?

Wnt/β-kateninski put je „paljenje“ za adenome i progresiju kolorektalnog karcinoma, ali izravni inhibitori jezgre puta su toksični/teški za primjenu. Statini, već poznati i jeftini lijekovi, kandidati su za repozicioniranje ovdje: oni neizravno utječu na Wnt, smanjuju SATB1 (povezano s lošom prognozom) i zajedno tvore antitumorski fenotip. To se podudara s tezama priopćenja za javnost časopisa o potencijalu statina kao dodatka postojećoj terapiji i, potencijalno, strategijama primarne/sekundarne prevencije u rizičnim skupinama.

Važni detalji i upozorenja

• Ovo je još uvijek predkliničko. Govorimo o staničnim modelima i miševima; prerano je primijeniti nalaze na pacijente. Potrebna su randomizirana klinička ispitivanja sa surogatnim i „tvrdim“ ishodima.
• Doziranje i farmakologija. U radu se raspravlja o tome da usporedba od 10 μM i 40 mg/kg (za simvastatin) in vitro nije izravno prenosiva: metabolizam u jetri, distribucija i vezanje na proteine smanjuju dostupnu koncentraciju. To je važno uzeti u obzir prije kliničke primjene.
• Nisu li svi statini isti? Učinci su prikazani za simvastatin i rosuvastatin; moguće su razlike unutar klase (lipofilnost, prodiranje u tkivo). Ovo je zaseban zadatak za buduća istraživanja.

Što je sljedeće?

Autori predlažu testiranje kombinacija statina s kemo-/ciljanom terapijom za kolorektalni karcinom, validaciju SATB1/SATB2 kao markera odgovora i testiranje je li učinak „anti-Wnt“ očuvan kod pacijenata s različitim mutacijskim profilima (APC, CTNNB1, itd.). Ako se signali potvrde, onkolozi će imati pristupačan alat za poboljšanje standardnih režima.

Izvor: Tripathi S. i dr. Statini pokazuju antitumorski potencijal moduliranjem Wnt/β-katenin signalizacije u kolorektalnom karcinomu. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755