Statini vs. metastaze: Atorvastatin usporava 'mezenhimalni' rak pluća

Uobičajeni lijek za "srce", atorvastatin, također bi mogao biti koristan u onkologiji. Studija u časopisu Scientific Reports pokazala je da lijek selektivno inhibira rast, migraciju i invaziju stanica nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) s mezenhimskim značajkama. Mehanizam je blokada nuklearne aktivnosti YAP/TAZ, ključnih koaktivatora Hippo puta, putem iscrpljivanja metabolita GGPP u mevalonatnom putu. Ovaj učinak gotovo da nema utjecaja na "epitelne" stanice - fenotip je taj koji određuje osjetljivost na statine.

Pozadina studije

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC) ostaje jedan od vodećih uzroka smrtnosti od raka, a napredak u mnogim molekularnim podtipovima je još uvijek skroman. Varijanta s izraženim mezenhimskim značajkama (EMT-visok) je posebno „tvrdoglava“: takvi tumori brže metastaziraju, lošije reagiraju na standardnu kemo- i imunoterapiju te su skloni rezistenciji na lijekove nakon ciljanih režima. Biološki, ovaj agresivni fenotip često je povezan s povećanom aktivnošću YAP/TAZ koaktivatora (Hippo put), koji uključuju programe za migraciju, invaziju i preživljavanje tumorskih stanica.

Hippo-YAP/TAZ put je osjetljiv na mehaničke signale i na stanje citoskeleta, koji se pak „hrani“ produktima mevalonatnog puta - izoprenoidima (npr. GGPP), koji su neophodni za prenilaciju malih GTPaza (Rho/Rac). Kada je prenilacija oštećena, aktivnost Rho signalizacije se smanjuje, a YAP/TAZ manje ulaze u jezgru, slabo aktivirajući svoje ciljeve. To čini mevalonatni put atraktivnom „indirektnom“ točkom napada na YAP/TAZ-ovisne tumore.

Statini, inhibitori HMG-CoA reduktaze, dugo se sigurno koriste u kardiologiji, a u predkliničkim modelima pokazali su sposobnost iscrpljivanja GGPP bazena i ometanja istih tih prenilacijskih čvorova, utječući na migraciju i proliferaciju stanica raka. No klinička opažanja o "antikancerogenom" učinku statina su kontradiktorna, vjerojatno zbog biološke heterogenosti tumora: ako je osjetljivost doista određena fenotipom (EMT) i ovisnošću o YAP/TAZ, tada "prosječne" analize zamagljuju signal.

Stoga logika trenutnog rada: ne testirati statine „općenito na NSCLC-u“, već se usredotočiti na mezenhimalni podtip, gdje YAP/TAZ igraju vodeću ulogu. Ako se u takvim tumorima može pokazati da statin selektivno smanjuje nuklearnu aktivnost YAP/TAZ-a i inhibira invazivnost, to će otvoriti prozor za repozicioniranje jeftine i dobro proučene klase lijekova kao adjuvansa - uz odabir biomarkera za pacijente (EMT potpis, YAP/TAZ ciljevi) i racionalne kombinacije s trenutnim standardima liječenja.

Što su znanstvenici učinili?

• Učinak atorvastatina uspoređen je u nekoliko staničnih linija NSCLC-a s različitim značajkama epitelno-mezenhimalne tranzicije (EMT), u rasponu od "epitelnih" do "mezenhimalnih".
• Mjereni su vijabilnost, migracija, invazija, kao i lokalizacija YAP/TAZ (jezgra/citoplazma) i ekspresija njihovih ciljnih gena.
• Osim toga, YAP i TAZ siRNA su „isključene“ kako bi se testiralo koliko su sami koaktivatori ključni za proliferaciju.
• Antimetastatski učinak testiran je in vivo na pilećim embrijima (CAM model) i u modelima ksenotransplantacije na miševima.

U "mezenhimalnom" krugu sve se poklopilo. Atorvastatin je pouzdano smanjio proliferaciju, migraciju i invaziju u stanicama sličnim mezenhimalnom (vimentin↑, E-kadherin je odsutan iz membrane), dok su epitelne linije slabo reagirale. Paralelno s tim, u osjetljivim stanicama, YAP/TAZ je napustio jezgru, njihovi ciljni geni su se "izgasili" (na primjer, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), a dvostruko smanjenje YAP+TAZ-a potisnulo je rast u svim testiranim linijama - to jest, put je važan za sve, ali statin ga učinkovitije isključuje u mezenhimalnom podtipu.

Ukratko o mehanizmu

• Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu → sinteza GGPP-a, "veznika" za male GTPaze, se smanjuje.
• Bez GGPP-a, Rho signalizacija, koja normalno usmjerava YAP/TAZ u jezgru, funkcionira slabije.
• Zaključak: fosforilirani YAP/TAZ ostaju u citoplazmi i ne aktiviraju gene otpornosti na rast/kretanje/apoptozu.

Glavni nalazi

• Selektivnost fenotipa: "mezenhimalni" NSCLC je značajno osjetljiviji na atorvastatin od "epitelnog" NSCLC-a.
• YAP/TAZ je slaba točka: njihova kombinirana supresija siRNA inhibira rast svih linija; atorvastatin specifično smanjuje nuklearnu lokalizaciju i aktivnost YAP/TAZ-a jače u mezenhimalnim stanicama.
• Antimetastatski signal in vivo: u CAM modelu, statini su smanjili zasijavanje stanica u embrionalnim plućima; u mišjem ksenograftu postojao je trend, ali model nije bio idealan - autori naglašavaju potrebu za ortotopskim testiranjem.
• Heterogenost čak i među „mezenhimalnim“: jedna od linija (RERF-LC-MS) reagirala je slabije - vjerojatno zbog manje ovisnosti o YAP/TAZ.

Zašto je ovo važno?

NSCLC s izraženim EMT-om je agresivniji podtip sklon metastazama i rezistenciji na terapiju. Rad upućuje na repozicioniranje statina kao adjuvansa u ovoj skupini - na primjer, uz EGFR inhibitore, gdje je YAP aktivnost povezana s otpornošću na lijekove. Istovremeno, nisu svim pacijentima potrebni statin "za rak": odabir biomarkera je ključan - YAP/TAZ potpis i EMT fenotip.

Kako ovo može utjecati na praksu

• Na koga treba obratiti pozornost: pacijenti s NSCLC-om/YAP-TAZ-visokim/EMT-visokim (vimentin↑, E-kadherin↓; YAP/TAZ ciljni transkriptomski paneli).
• Način upotrebe: u kombinaciji s glavnim tretmanom (cilji, kemoterapija, IT) - kao pokušaj suzbijanja invazivnosti/migracije i poboljšanja odgovora.
• Što pratiti: ekspresiju YAP/TAZ ciljeva i dinamiku EMT markera u odnosu na dodatak statina.

Ali ostanimo hladne glave

• Ovo je pre- i rana in vivo biologija: stanični modeli, CAM, ksenografti, bez potpune ortotopske potvrde i bez kliničkih ishoda.
• Osjetljivost ovisi o fenotipu; ne treba očekivati univerzalni učinak „svih NSCLC-a“.
• Doziranje/farmakokinetika onkološke upotrebe statina, interakcije lijekova i rizik od miopatije zahtijevaju pažljiv klinički dizajn.

Kontekst u dvije rečenice

YAP/TAZ je jedan od ključnih pokretača malignog ponašanja u mnogim tumorima, uključujući NSCLC; njegova aktivnost je povećana posebno u mezenhimalnim podtipovima. Ima smisla da tamo gdje je YAP/TAZ najglasniji, inhibicija mevalonatnog puta proizvodi izraženiji antitumorski učinak - i to je upravo ono što rad pokazuje.

Sažetak

Atorvastatin ima uvjerljive mehanističke argumente protiv mezenhimalnog NSCLC-a: putem YAP/TAZ-a ne samo da usporava rast stanica, već i remeti pokretljivost i invaziju stanica. Sada je vrijeme za ortotopske modele i pragmatična klinička ispitivanja s odabirom biomarkera kako bi se razumjelo kome i u kojim okolnostima ova adjuvantna strategija zaista pomaže.

Izvor: Ishikawa T. i dr. Atorvastatin pokazuje antikancerogene učinke inhibirajući YAP/TAZ aktivnost u mezenhimalnom karcinomu pluća ne-malih stanica. Scientific Reports 15:30167 (objavljeno 18. kolovoza 2025.). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2