Pretilost kao 'ubrzivač vremena': Molekularni signali preranog starenja pronađeni kod 30-godišnjaka

Je li moguće „ostarjeti“ na staničnoj razini prije 30. godine? Studija u JAMA Network Open koja koristi podatke čileanske kohorte pokazuje da je dugotrajna pretilost od djetinjstva ili adolescencije kod mladih ljudi u dobi od 28 do 31 godine povezana s cijelim nizom biomarkera ubrzanog starenja, od epigenetskih satova i skraćivanja telomera do kronične upale. U prosjeku, epigenetska dob „dugovječnih pretilih ljudi“ bila je 15-16% ispred njihove dobi za putovnicu, a kod nekih sudionika i do 48% ispred njihove dobi za putovnicu.

Pozadina studije

Pretilost sve više počinje ne u odrasloj dobi, već u djetinjstvu i adolescenciji, pretvarajući se iz „stanja ovdje i sada“ u dugoročnu izloženost. Što dulje tijelo živi u uvjetima prekomjerne težine, to se više akumulira metabolički i upalni stres, formira se takozvano alostatsko opterećenje. U tom kontekstu, pitanje više nije samo o kilogramima i riziku od dijabetesa za desetljeće, već o tome ubrzava li dugotrajna pretilost same biološke procese starenja - mnogo prije kliničkih dijagnoza.

Posljednjih godina pojavili su se alati koji nam omogućuju kvantitativno testiranje ovoga. To uključuje epigenetske „satove“ (procjena dobi na temelju obrazaca metilacije DNA), duljinu telomera (marker stanične diobe/stresa) i panel značajki „upalnog starenja“ (hs-CRP, IL-6 itd.). Brojne studije provedene na odraslim osobama srednje dobi pokazale su vezu između povećanog indeksa tjelesne mase (BMI) i metaboličkog sindroma te ubrzanja ovih markera. No, podaci kod mladih odraslih osoba ograničeni su: često se radi o presječnim studijama i kratkim promatranjima, gdje je teško odvojiti učinak trajanja pretilosti od trenutne težine.

Zato su longitudinalne kohorte, praćene od rođenja, ključne. One nam omogućuju rekonstrukciju putanja tjelesne mase - kada je pretilost počela, koliko godina traje - i usporedbu s nekoliko "sidrnih" biomarkera starenja. Ovaj pristup udaljava se od redukcije na jedan pokazatelj i pruža sustavni pogled: ako je epigenetski sat "brz", telomeri su kraći, a upalni markeri viši već u dobi od 28-31 godine, to je snažan argument u prilog hipotezi o ubrzanom biološkom starenju kod dugotrajne pretilosti.

Praktična motivacija je očita. Ako duljina izloženosti „pretilosti“ predviđa „jaz“ između dobi u putovnici i biološke dobi u mladosti, tada je prozor za prevenciju djetinjstvo i adolescencija. Rani prekid putanje pretilosti ne samo da može smanjiti kardiometaboličke rizike, već i „sinhronizirati sat“ - usporiti nakupljanje biološkog trošenja, koje bi se inače manifestiralo kao kronične bolesti već u trećem ili četvrtom desetljeću života.

Što su točno znanstvenici učinili?

• Uzeli su sudionike iz najstarije čileanske kohorte, longitudinalne studije Santiago: 205 osoba u dobi od 28 do 31 godine, podjednako raspoređenih između muškaraca i žena.
• Podijeljeni su u tri skupine prema putanji indeksa tjelesne mase (BMI) od rođenja:
  1. Uvijek zdrav BMI (n=89)
  2. Pretilost od adolescencije (n=43; prosječno trajanje ≈13 godina)
  3. Pretilost od ranog djetinjstva (n=73; ≈27 godina trajanja)
• Prikupljena je venska krv, izolirane su i analizirane stanice imunološkog sustava:
  • Epigenetski sat (Horvath i GrimAge) - temeljen na obrascima metilacije >850 000 mjesta DNA.
  • Duljina telomera (završnih kapica kromosoma).
  • Panel upalnih citokina, hormona rasta/metabolizma (IGF-1/2, FGF-21, GDF-15), adipo- i miokina (leptin, apelin, irisin, itd.).
  • Plus „klasični“ rizici: struk, krvni tlak, inzulin i HOMA-IR, lipidi, arterijska krutost (PWV), jetra (steatoza) itd.

Zašto putanje, a ne jednokratni BMI? Jer tijelo reagira na trajanje opterećenja. Deset godina pretilosti ≠ jedna godina pretilosti - to je drugačije "iskustvo" za stanice.

Što je epigenetski sat i telomeri

• Zamislite DNK kao knjigu, a metilaciju kao naljepnice-oznake. Tijekom godina, njihov se uzorak mijenja prilično predvidljivo. Matematički modeli (Horvathov sat, GrimAge) procjenjuju biološku starost na temelju tih "oznaka".
• Telomeri su zaštitni vrhovi kromosoma. Sa svakom diobom stanice se malo skraćuju. U prosjeku, kraći → stariji (iako je ovo samo jedan potez portreta).

Što su otkrili: "satovi brzo rade", kraći telomeri, veća upala

1) Epigenetska dob je znatno ispred dobi za putovnicu

• Kod osoba s dugotrajnom pretilošću:
  • Horvathova dob je viša od kronološke dobi za ≈+4,4 godine (≈+15%) za početak u adolescenciji i ≈+4,7 godina (≈+16%) za početak u djetinjstvu.
  • Za neke sudionike razlika je dosegla +48% (!).
• Oni koji su cijeli život imali zdravu težinu imaju epigenetsku dob blisku dobi za putovnicu.

2) Telomeri su kraći

• Prosječne vrijednosti: 8,01 kb (zdrava težina) naspram 7,46-7,42 kb (dugotrajna pretilost).

Za statističare: Cohenove veličine f-efekta su velike (≈0,65-0,81) za epigenetički sat i telomere.

3) "Upalno starenje" i neuspjeh signalizacije

• Upala: hs-CRP i IL-6 su značajno viši u pretilim skupinama (to je tzv. inflamaging).
• Signalizacija hranjivih tvari i mitostres: FGF-21 i GDF-15 su povišeni (često se povećavaju s mitohondrijskim stresom), IGF-1/IGF-2 su smanjeni (kod mladih ljudi njihove niže razine obično nisu dobre).
• Adipo-/miokini: više razine leptina, apelina, irisina - znakovi problema u "pregovorima" mišića i masti s drugim organima.
• TNF-α, GDF-11 - nema značajnih razlika.

4) Klinička pozadina 29-godišnjaka s dugotrajnom pretilošću

• Veći struk, viši sistolički tlak, PWV, inzulin, HOMA-IR/HOMA-β, niži HDL, češća steatoza jetre (medijan Hamaguchijevog rezultata ≈4).
• Zanimljivo je da se skupine „pretilost od adolescencije“ i „od djetinjstva“ gotovo ne razlikuju u pogledu oštećenja – ključni faktor je trajanje, a ne točna dob početka.

Zašto pretilost može "stariti" stanice

Ukratko o „obilježjima starenja“ koja su se pojavila u analizi:

1. Epigenetske promjene - pretilost prate hormonalne i metaboličke promjene koje "preuređuju oznake" na DNK.
2. Dinamika telomera - kronična upala i oksidativni stres ubrzavaju skraćivanje.
3. Kronična upala - visceralna masnoća, kao endokrini organ, oslobađa proupalne molekule.
4. Mitohondrijski stres - energetske stanice stanice rade u "prljavom" načinu rada; FGF-21, GDF-15 se povećavaju kao "signali nevolje".
5. Poremećaj međustanične komunikacije - promjene leptina/irisina/apelina itd. iskrivljuju dijalog između mišića, masti, jetre, mozga i krvnih žila.
6. Poremećaj signalizacije hranjivih tvari - osi inzulin/IGF, osjetljivost na signale hranjivih tvari, autofagija - sve su to ključne poluge starenja.

Što to znači u praksi?

Loša vijest: kod dugotrajne pretilosti, "biološki sat" kod nekih ljudi zapravo radi brže - i to već do 30. godine života.

Dobra vijest: Ovi satovi su osjetljivi na način života. U drugim studijama, poboljšani san, smanjena masnoća (posebno visceralna masnoća), redovita tjelesna aktivnost te prehrana s kontroliranim unosom kalorija i kvalitete smanjuju upalu i poboljšavaju metaboličke i epigenetske markere.

Što se najčešće preporučuje (razgovarajte sa svojim liječnikom, posebno kod kroničnih bolesti):

• Kalorijski deficit + kvaliteta prehrane: manje ultraprerađene hrane, više cjelovitih namirnica, proteina, vlakana; kontrola dodanog šećera.
• Kretanje: kombinirajte aerobne vježbe (izdržljivost) i vježbe snage (mišići = endokrini organ, miokini!). Čak i 150-300 min umjerenog opterećenja/tjedno + 2-3 vježbe snage je već puno.
• San i stres: Nedostatak sna i kronični stres potiču sustavne upale i žudnju za hranom s visokim udjelom kalorija.
• Medicinski nadzor: krvni tlak, lipidi, glukoza/inzulin, jetra. Ako je indicirano, razgovarati o gubitku težine uzrokovanom lijekovima (uključujući moderne lijekove) i komorbiditetima.
• Slijed > idealnost: tijelu je važan zbroj tjedana i mjeseci u „zelenoj zoni“, a ne jedan „idealni“ mjesec.

Snage i ograničenja rada

Snage:

• Prave putanje BMI-a od rođenja, a ne jednokratni snimak.
• Širok raspon molekularnih markera, ne samo jedan ili dva pokazatelja.
• Velike veličine učinka (nije statistički značajno).

Ograničenja:

• Opservacijska studija: pokazuje povezanost, nije dokazana uzročnost.
• Kohorta iz Čilea: okoliš/etnička pripadnost/prehrana - njihova vlastita; prenosivost zaključaka zahtijeva oprez.
• BMI je gruba metrika (ne pokazuje raspodjelu masti), iako je praktična.
• Ne znamo što se prvo pojavilo - senilni potpisi ili metabolički neuspjeh (iako je za neke bez očitih komorbiditeta „sat“ već brzo radio).

Što bi znanost trebala sljedeće testirati?

• Randomizirana ispitivanja: možemo li "premotati" epigenetički sat gubitkom težine (dijeta/tjelovježba/lijekovi) i smanjenjem upale?
• Uloga visceralne masti i sarkopenije (mišićne mase) u biološkoj dobi.
• Multiomika + vizualizacija organa (jetra, krvne žile) za precizne mehanizme.
• Učinak na potomstvo (epigenetska heritabilnost kod ljudi reproduktivne dobi).

Zaključak

Kod mladih odraslih osoba, dugotrajna pretilost povezana je s činjenicom da njihove stanice pokazuju ubrzano biološko starenje - epigenetskim satom, telomerima i cijelom kaskadom signala (upala, mitostres, hormoni/miokini). Trajanje prekomjerne težine je odlučujuće. Dobra vijest je da je biološka dob plastična: što prije smanjimo upalu i visceralnu masnoću, ojačamo mišiće, san i metaboličku kontrolu, veća je šansa da usporimo "sat".

Izvor: Correa-Burrows P., Burrows R., Albala C. i dr. Dugotrajna pretilost i biološko starenje kod mladih odraslih osoba. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2520011. Dostupan puni tekst (PMC). doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011