Visok B12 kao marker osnovne bolesti: analiza opservacijskih podataka

Posljednjih godina u medicini se ukorijenila uznemirujuća ideja: „visoka razina vitamina B12 u krvi predviđa preuranjenu smrt“. Nedavni sustavni pregled i meta-analiza u časopisu Nutrients testirali su ovu hipotezu u velikim skupovima opservacijskih podataka i došli do konzervativnijeg zaključka: Općenito, hipervitaminoza B12 nije pouzdano povećala rizik od smrtnosti od svih uzroka kod odraslih. Postojali su naznake rizika u određenim podskupinama (pacijenti s kroničnim bolestima i hospitalizacijama), ali statistička snaga tih signala smanjena je pod rigoroznim testiranjem.

Pozadina studije

Vitamin B12 je vodotopivi kofaktor metionin sintaze i metilmalonil-CoA mutaze; njegov nedostatak dovodi do megaloblastne anemije i neuropatije. U rutinskoj praksi gotovo uvijek mjerimo ukupni serumski B12, dok je "biološki aktivna" frakcija holo-transkobalamin, a funkcionalno stanje točnije odražavaju metilmalonska kiselina (MMA) i homocistein. Međutim, vitamin B12 nema jasno utvrđenu gornju podnošljivu razinu unosa i klasičnu toksičnost, pa se neočekivano visoke vrijednosti u krvi često tumače kao marker istodobne patologije, a ne kao "predoziranje" aktivnim vitaminom.

Gdje dobiti "visok B12" bez uzimanja megadoza:

• bolest jetre (oslobađanje zaliha i smanjeno čišćenje),
• mijeloproliferativni i neki solidni tumori (rast vezajućih proteina - transkobalamin I/III),
• zatajenje bubrega (nakupljanje),
• sistemska upala/infekcija (akutne fazne promjene u transportnim proteinima),
• rjeđe - masivna suplementacija ili artefakti analizatora.

U tom kontekstu, posljednjih su se godina pojavile opservacijske studije u kojima je povišeni B12 bio povezan s većom ukupnom smrtnošću. Ti su signali brzo dospjeli u klinička izvješća i medije, što je dovelo do teze da je „previše B12 opasno“. No takve studije imaju ranjivost: loše odvajaju uzrok od posljedice. Visok B12 kod teško bolesnog pacijenta može biti epifenomen bolesti (jetra, rak, upala), koja određuje rizik od smrti, a ne neovisna „toksična razina“ vitamina.

Tu se pojavio istraživački zahtjev: bio je potreban rigorozan sažetak prospektivnih podataka, analizirajući različite populacije (opću, bolničku, pacijente s kroničnim bolestima), uzimajući u obzir heterogenost pragova za „visok“ B12 i provjeravajući stabilnost odnosa nakon statističkih prilagodbi. Sustavni pregled i meta-analiza na koju se odnosi vaša vijest upravo testiraju postoji li neovisna prognostička vrijednost hiperB12 za ukupnu smrtnost ili je on uglavnom zamjenski marker temeljne patologije, što zahtijeva kliničko pojašnjenje uzroka.

Što se točno proučavalo?

• Vrsta rada: sustavni pregled + meta-analiza longitudinalnih opservacijskih studija s registracijom smrtnosti.
• Pretraži: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest - do 30. lipnja 2024.; protokol registriran u PROSPERO (CRD42022361655).
• Veličina: 28 studija, 69 610 sudionika i 15 815 smrtnih slučajeva; trajanje praćenja kretalo se od približno 0,9 do 132 mjeseca.
• Metode: frekventistički i Bayesov pristup, subanalize prema vrsti bolesti i okruženju (bolnica/opća populacija), meta-regresije, probir „malih studija“, mrežna meta-analiza s rangiranjem razina B12.

Rezultati pokazuju da u združenoj analizi nema snažnog ukupnog signala. U frekvencijskim modelima postojala su „marginalna“ povećanja rizika kod pacijenata s kroničnim bolestima (RR≈1,40) i kod hospitaliziranih pacijenata (RR≈1,57), ali u meta-regresiji su se ti učinci statistički „raspršili“. Bayesova mrežna analiza podržala je smjer rizika za ove skupine, ali je bila ograničena brojem prikladnih studija. Opći zaključak autora je da se hipervitaminoza B12 per se nije pokazala kao pouzdan prediktor ukupne smrtnosti.

Zašto se diže tolika buka oko B12?

• U brojnim opservacijskim studijama, visoka razina B12 pronađena je kod teško bolesnih pacijenata i povezana s lošim ishodima - otuda iskušenje da se "krivi" sam vitamin.
• No, B12 je dio složene transportno-metaboličke mreže; njegovo povišenje može odražavati bolest jetre, bolest bubrega, rak, upalu ili laboratorijske/klasifikacijske značajke - a ne višak aktivnog oblika vitamina.
• Ukupni ishod smrtnosti često je dominiran uzrocima koji nisu povezani s vitaminom B12, što zamagljuje uzročnost.

Ključne brojke i nalazi meta-analize

• Uključeno: 28 studija / 69 610 sudionika / 15 815 smrtnih slučajeva.
• Signali rizika: kronične bolesti (RR≈1,40, 95% CI 1,05-1,85) i uzorak bolnica (RR≈1,57, 95% CI 1,19-2,07) - ali bez stabilnosti u meta-regresiji.
• Analiza mreže (Bayesova): Raspodjela rizika među 'trećinama' B12 razlikovala se među skupinama, ali zaključci su ograničeni nedostatkom izravnih usporedbi i heterogenošću.
• Zaključak: Nije pokazano uvjerljivo povećanje ukupne smrtnosti kod odraslih osoba s visokim B12.

Autori posebno ističu metodološke nedostatke: nedosljednost u pragovima za „visok“ B12, pojedinačna mjerenja, različite platforme za analizu, heterogenost populacije i zbrku između studija uzročnosti i prognoze. Sve to može generirati „artefakte“ kada je visok B12 samo pokazatelj teške pozadine, a ne neovisni faktor rizika.

Što to znači za današnju praksu?

• Nemojte paničariti zbog jednog visokog B12. Ponovite test, razjasnite metodu i jedinice, procijenite kliničku sliku i kontekst.
• Potražite uzrok sekundarnog povećanja. Provjerite funkcije jetre/bubrega, upalne markere, povijest uzimanja lijekova; ako je indicirano - onkopretraga.
• Ne brkajte prognozu s etiologijom. Visok B12 može biti pokazatelj stanja, a ne aktivne "otrovne" tvari.

Što bi znanost trebala učiniti sljedeće?

• Standardizirati pragove i testove B12 (uključujući oblike/nositelje vitamina).
• Provesti dobro utemeljene, dobro osmišljene prospektivne studije koje testiraju B12 kao komponentu prognostičkog modela, a ne kao apstraktni „faktor rizika“.
• Koristite validaciju modela i izbjegavajte miješanje kauzalnih i prediktivnih pitanja.

Sažetak

Visok B12 je razlog za istraživanje, a ne gotova rečenica. Veza s općom smrtnošću u općoj populaciji čini se slabom i nestabilnom; logičnije je da kliničari hipervitaminozu B12 interpretiraju kao dijagnostički trag za traženje pozadinske patologije, a ne kao neovisni „crni marker“.

Izvor: Valdez-Martínez E., Márquez-González H., Ramírez-Aldana R., Bedolla M. Kontroverzno pitanje hipervitaminoze B12 kao prognostičkog faktora smrtnosti: Globalne lekcije iz sustavnog pregleda i meta-analize. Nutrients. 2025;17(13):2184. https://doi.org/10.3390/nu17132184