Stari lijek, novi imunološki trik: Benztropin 'uči' makrofage da unište tuberkulozu

Znanstvenici su otkrili neočekivani antibakterijski učinak benztropina, dugogodišnjeg lijeka za simptome Parkinsonove bolesti. On ne ubija bakterije tuberkuloze izravno, već preoblikuje makrofage domaćina putem histaminskog H1 receptora, čineći bakterije manje sposobnim za preživljavanje unutar stanica. Kod miševa s aerosoliziranom tuberkulozom, oralni benztropin smanjio je bakterijsko opterećenje u plućima do 70%; u modelu kožnih apscesa uzrokovanih salmonelom, lokalna injekcija smanjila je veličinu lezije za 71% i smanjila broj bakterija za otprilike logaritam. Rad je objavljen u npj Antimicrobials and Resistance.

Pozadina

U 2023. godini, WHO je zabilježio oko 8,2 milijuna novih dijagnoza i oko 1,25 milijuna smrtnih slučajeva - tuberkuloza je ponovno glavni zarazni ubojica. Posebna je bolna pojava oblika otpornih na lijekove (MDR/RR-TB), gdje je liječenje dugotrajno, toksično i često nedostupno. To potiče strategije koje jačaju imunitet domaćina, umjesto da napadaju samo mikobakteriju.

• Što je terapija usmjerena na domaćina (HDT) za tuberkulozu? To su dodaci standardnom režimu koji ciljaju stanice domaćina: pojačavaju baktericidne mehanizme makrofaga, pokreću autofagiju/zakiseljavanje fagosoma, potiskuju destruktivnu upalu i pomažu u popravku plućnog tkiva. Njihova prednost je manji rizik od rezistencije i učinak na nekoliko puteva odjednom. Kandidati uključuju metformin, statine, imatinib, vitamin D, NSAID-e; neki su već dosegli rana klinička ispitivanja.
• Makrofag kao "bojno polje". M. tuberculosis živi unutar makrofaga, blokirajući zakiseljavanje fagosoma, ROS odgovor i fuziju s lizosomima. Postoje dokazi da bakterija koristi histaminski put domaćina: aktivacija H1 receptora (HRH1) na makrofagima inhibira NOX2-ovisne ROS i usporava zakiseljavanje, olakšavajući preživljavanje Mtb (GRK2-p38MAPK signalizacija). To znači da je blokada HRH1 logična meta HDT-a.
• Zašto je benztropin bio zanimljiv. To je stari antiparkinsonik s antimuskarinskim i antihistaminskim djelovanjem; njegov profil mu omogućuje inhibiciju HRH1, a istovremeno je već proučavan u pogledu sigurnosti/farmakokinetike - tj. kandidat je za repozicioniranje. (Ta svojstva su opisana u farmakološkim referencama.)
• Postoje li presedani za uspješnu HDT kod tuberkuloze? Postoje signali, ali slika je miješana. Na primjer, u RCT-u, metformin nije ubrzao sterilizaciju sputuma, ali je smanjio prekomjernu upalu i poboljšao dinamiku rendgenskih zraka - to jest, utjecao je na „kvalitetu“ oporavka. Što se tiče statina, postoje uvjerljivi predklinički dokazi (autofagija putem AMPK-mTOR-TFEB), ali zasad postoji malo kliničkih dokaza. To postavlja realna očekivanja: HDT nije zamjena za antibiotike, već adjuvant s šansom za poboljšanje ishoda.
• Što ostaje neriješeno u HDT-u. Potrebni su odgovori o dozi i primjeni (je li koncentracija u alveolarnim makrofagima dovoljna), sigurnosti dugotrajnog liječenja, interakcijama lijekova s antituberkulotičkim lijekovima i odgovarajućim krajnjim točkama (ne samo CFU, već i obnova plućne funkcije i smanjenje oštećenja nakon tuberkuloze).
• Kako ovaj novi rad doprinosi području? Dodaje mehanistički i in vivo argument za HDT usmjeren na HRH1: pokazuje da farmakološka inhibicija H1 u makrofagima pojačava zakiseljavanje fagosoma i ograničava rast Mtb, dok oralni lijek smanjuje bakterijsko opterećenje u plućima miševa. To otvara put za: (1) mala klinička ispitivanja adjuvansa benztropina/njegovih HRH1-selektivnih analoga, (2) potragu za biomarkerima odgovora (aktivnost osi HRH1 u monocitima, kiselost fagosoma), (3) pažljivu procjenu profila nuspojava uzimajući u obzir antikolinergički učinak.

Što su točno učinili?

• Visokopropusno ispitivanje COVID Box (MMV) biblioteke provedeno je na makrofagima zaraženim Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Među onima koji su „pogodili metu“ bilo je nekoliko poznatih lijekova - a benztropin se istaknuo jer je djelovao unutar stanica, ali nije djelovao u bujonu protiv Mtb (do 100 μM), tj. riječ je o terapiji usmjerenoj na domaćina (HDT), koja cilja mehanizme domaćina.
• Potvrđena je aktivnost benztropina u ljudskim i mišjim makrofagima; IC₅₀ iznosio je ~15 μM (THP-1) i 4 μM (RAW264.7). Što se tiče dinamike unutar stanica, lijek je djelovao bakteriostatski - obuzdavao je reprodukciju Mtb, ali ga nije odmah "uništavao".
• U mišjem modelu tuberkuloze (infekcija aerosolom niske doze), dvotjedni tretman benztropinom (10–20 mg/kg oralno) smanjio je CFU pluća; doza od 20 mg/kg dala je smanjenje od ≈70% - usporedivo s rifampinom 10 mg/kg (≈80%). Nije bilo značajnog učinka na jetru/slezenu; sinergija s rifampinom nije uočena ni u ovom modelu.
• U modelu apscesa Salmonella Typhimurium, jedna lokalna injekcija benztropina (5 mg/kg) smanjila je promjer lezije za 71% i smanjila bakterijsko opterećenje za približno 1 log; klinički znakovi bolesti također su bili smanjeni.

Kako ovo radi

Ključno je da benztropin blokira histaminski H1 receptor (HRH1) na makrofagima. Kod tuberkuloze, histamin i HRH1, prema podacima autora i prethodnim studijama, slabe obrambene mehanizme stanice. Ako je HRH1 inhibiran (benztropinom ili klasičnim antihistaminikom pirilaminom ili je gen HRH1 CRISPR/siRNA isključen), tada su fagosomi s Mtb jače zakiseljeni, a mikobakterija lošije preživljava. Dakle, benztropin neizravno smanjuje unutarstanični rast Mtb - putem domaćina, a ne izravnim napadom na mikrob.

Zašto je ovo važno?

• Nova klasa ciljeva. HDT (usmjereni na domaćina) pristupi imaju potencijal generirati manju otpornost od izravnih antibiotika i mogu poboljšati standardne režime liječenja, posebno kod multirezistentne tuberkuloze.
• Premještanje ubrzava put do klinike. Benztropin je poznat od 1950-ih: postoje farmakokinetički i sigurnosni podaci. Kod miševa je oralna primjena djelovala bez vidljive toksičnosti u testiranim dozama - to je argument "za" daljnja istraživanja. (Procijenjeni ljudski ekvivalent može biti veći od uobičajenih "parkinsonovskih" doza - to tek treba testirati.)
• Ne samo tuberkulozu. Učinak protiv Salmonele u apscesu sugerira da modulacija HRH1 može pomoći kod drugih unutarstaničnih bakterijskih infekcija.

Važni detalji i ograničenja

• U bujonskoj kulturi Mtb, benztropin je gotovo neaktivan (do 100 μM) - to jest, nije zamjena za antibiotike, već kandidat za dodatak (ili za posebne kliničke situacije), i to kao HDT.
• U mišjem modelu nije uočena sinergija s rifampicinom, moguće zbog doze, vremena primjene ili specifičnosti organa. To ne isključuje korist kombinacija u drugim režimima, ali zahtijeva zaseban dizajn ispitivanja.
• Put do pacijenta ide kroz farmakologiju HRH1: potrebno je razjasniti ovisnost o dozi, permeabilnost u plućno tkivo, profil nuspojava i, vjerojatno, razviti HRH1-selektivne analoge benztropina s manjim prodiranjem u CNS (kako bi se smanjili antikolinergički/dopaminski učinci). Autori su već opisali prve razvoje u odnosu strukture i aktivnosti.

Što je sljedeće?

• Faza I/IIa: sigurnost i farmakodinamika (biomarkeri aktivacije makrofaga, kiselost fagosoma) u bolesnika s tuberkulozom, opcije - adjuvantno uz standardnu terapiju.
• Biomarkeri odgovora: ekspresija/funkcija HRH1 u monocitima/makrofagima, dinamika unutarstanične bakterijske konzistencije na temelju transkripcijskih otisaka.
• Kemija: Generiranje HRH1-selektivnih derivata benztropina na temelju autorovih SAR uputa.

Izvor: Sahile HA i dr. Lijek za Parkinsonovu bolest, benztropin, posjeduje antimikrobno djelovanje usmjereno na domaćina, ovisno o histaminskom receptoru 1, protiv Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4. kolovoza 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x