Serin protiv "dijabetičkih" krvnih žila u mrežnici: što je studija pokazala

Rad objavljen u časopisu Theranostics od strane grupe s Harvard/Dječje bolnice u Bostonu otkrio je da suplementacija uobičajenom aminokiselinom serinom značajno suzbija abnormalnu proliferaciju krvnih žila u mrežnici (neovaskularizaciju) u klasičnom mišjem modelu hipoksične retinopatije. Ova "abnormalna" vaskularna formacija je temelj retinopatije nedonoščadi i proliferativne dijabetičke retinopatije, dvaju glavnih uzroka gubitka vida.

Ideja ukratko

Tijekom hipoksije, fotoreceptori doživljavaju energetsku glad i šalju signal za "izgradnju više krvnih žila" - to rezultira mnogim krhkim, propuštajućim kapilarama. Autori su testirali bi li se ovaj patološki odgovor oslabio ako bi se mrežnica hranila serinom (ključnom aminokiselinom u metabolizmu jednougljičnih skupina i prekursorom brojnih lipida). Odgovor je da, i to prilično uvjerljivo.

Što su točno učinili?

• Korišten je model retinopatije inducirane kisikom (OIR): novorođeni miševi držani su u 75% O₂, a zatim prebačeni na zrak - to uzrokuje „valovitu“ smrt, a zatim hipoksiju mrežnice s vrhuncem neovaskularizacije 17. dana života.
• Serin je davan sistemski (intraperitonealno ili oralno) tijekom razdoblja relativne hipoksije. Majke su odvojeno stavljene na dijetu s niskim udjelom serina/glicina kako bi se vidio suprotan učinak.
• Skupine su uspoređene prema području neovaskularizacije i "bezkrvnih" zona te je provedena "multi-omska" analiza mrežnice: metabolomika, lipidomika, proteomika, scRNA-seq. Plus farmakologija: blokirali su β-oksidaciju masnih kiselina (etomoksir/malonil-CoA) i mitohondrijsku ATP sintazu (oligomicin) kako bi se provjerilo kroz što serin djeluje.

Ključni rezultati

• Manje patoloških krvnih žila. Serin je značajno smanjio područje neovaskularizacije; dok ga je nedostatak serina/glicina u prehrani majki, naprotiv, povećao.
• Energija je središte priče. Učinak serina nestao je kada su inhibirane oksidacija masti (FAO) ili oksidativna fosforilacija (OXPHOS). To jest, zaštita ovisi o mitohondrijima. U proteomici dolazi do povećanja OXPHOS proteina; u transkriptomici dolazi do povećanja „respiratornih“ gena i smanjenja proangiogenih signala u skupu fotoreceptora štapića.
• Trag lipida. Fosfatidilkolini, najčešća klasa membranskih fosfolipida, povećani su u mrežnici, što je logično za tkiva s kolosalnom promjenom membrana (fotoreceptori).
• Kandidat za medijator: HMGB1 je identificiran kao mogući nodalni regulator putem kojeg serin prigušuje proangiogene signale tijekom hipoksije.

Zašto je ovo važno?

Današnji „teški“ tretmani - laser i anti-VEGF injekcije - spašavaju vid, ali imaju ograničenja i potencijalne rizike, posebno kod dojenčadi. Jednostavna prehrambena strategija usmjerena na metabolizam retinalnih neurona mogla bi biti blagi dodatak ili „most“ između tretmana. Podaci promatranja kod ljudi su neizravno konzistentni: nizak serin povezan je s makularnom neovaskularizacijom, a preoblikovanje serin/glicinskog puta opisano je kod ROP-a i dijabetičke retinopatije. Ovaj rad dodaje uzročnost, iako u modelu.

Budite oprezni: ovo su za sada miševi

• OIR je model, a ne potpuna kopija ljudskih bolesti; izravno "prenošenje" doza serina na ljude ne može se provesti.
• Sustavna suplementacija aminokiselinama nije „bezopasni vitamin“: u nekim stanjima, višak aminokiselina/metaboličke promjene mogu imati nuspojave.
• Potrebne su kliničke studije: sigurnosni režimi, prozori učinkovitosti (kod nedonoščadi u odnosu na odrasle osobe s dijabetičkom retinopatijom), kombinacija s anti-VEGF-om i utjecaj na početno vaskularno remodeliranje.

Što je sljedeće?

Logični sljedeći koraci su mali klinički pilot-projekti s biomarkerima mitohondrijske funkcije/profila lipida mrežnice, testiranje serina u kombinaciji s postojećim terapijama i pronalaženje preciznih „molekularnih čvorova“ (isti HMGB1) za ciljanu intervenciju bez sistemskog opterećenja aminokiselinama.