'Rizik prije začeća': Majčina pretilost pokreće autizam prije trudnoće

Znanstvenici su na miševima pokazali da majčina pretilost PRIJE začeća sama po sebi može "reprogramirati" mozak potomstva u razvoju i uzrokovati osobine ponašanja slične autizmu kod mužjaka. Ključna se pokazala neuroepigenetika: transkripcijske mreže i metilacija DNA u genu Homer1, koji kontrolira sinaptičku plastičnost, promijenile su se na razini korteksa i hipokampusa. Rad je objavljen u časopisu Cells (MDPI).

Pozadina

• Kontekst DOHaD-a: Ideja o „razvojnom podrijetlu bolesti“ navodi da stanje roditelja prije i tijekom trudnoće programira zdravlje djeteta putem metaboličkih i epigenetskih mehanizama. Pomaci u metilaciji DNA, modifikacijama histona i mikroRNA u posteljici i fetalnom tkivu pokazali su se povezanima s pretilošću.
• Epidemiologija: Kod ljudi je majčin BMI ≥ 30 prije trudnoće povezan s povećanom vjerojatnošću NPC/AD kod djece; meta-analize i veliki pregledi pružaju dokaze o povezanosti, ali ističu ulogu zbunjujućih čimbenika (genetika, socijalni čimbenici) i potrebu za rigoroznijim dizajnom.
• Zašto je razdoblje "prije začeća" važno: majčina pretilost utječe na oocitu čak i prije oplodnje - opisani su defekti u mejozi, mitohondrijima i anomalije metilacije DNA; neke promjene se ne poništavaju čak ni nakon povratka normalnoj prehrani. To stvara prozor ranjivosti upravo prije trudnoće.
• Kako odvojiti prekoncepcijske učinke od gestacijskih: za „čisti“ test koristi se IVF + transfer embrija/unakrsno udomljavanje u životinjskim modelima – to se radi u trenutnoj studiji Cells, koja pokazuje da je izloženost HFD-u samo prije začeća kod donora oocita već dovoljna za fenotip u potomstvu.
• HOMER1 neuroepigenetska os: HOMER1/Homer1a su regulatori sinaptičke plastičnosti ovisni o aktivnosti; Homer1a je uključen u održavanje ekscitacijskih sinapsi, s implikacijama za učenje/pamćenje i osjetljivost mreže. Stoga se promjene izoformi/metilacije u Homeru1 pronađene u ovom radu čine biološki uvjerljivima.
• Spolne razlike: Kod ljudi i životinja, fenotipovi povezani s autizmom češće se izražavaju kod muškaraca; nedavni podaci CDC-a potvrđuju veću prevalenciju ASD-a kod dječaka (omjer muškaraca i žena ≈3,4:1 u 2022.), što je u skladu s muškom ranjivošću u modelima.
• Praktična implikacija za javno zdravstvo jest da je fokus na zdravlje prije začeća (težina, inzulinska rezistencija, prehrana, upala) opravdan ne samo opstetričkim već i neurološkim razvojnim rizicima; međutim, stručnjaci preporučuju rano razmatranje promjena prehrane/načina života i izbjegavanje ekstremnih intervencija neposredno prije začeća.
• Ograničenja skupa podataka: Uzročnost nije dokazana kod ljudi; zbunjujući učinci su veliki. Životinjski modeli pružaju mehanističke tragove (oocitna epigenetika → mozak → ponašanje), ali zahtijevaju pažljivu primjenu u klinici. Trenutni rad u časopisu Cells dodaje dio slagalice: izloženost majke prije začeća može ostaviti dugotrajan neuroepigenetski otisak na potomstvo.

Što su učinili?

Kako bi odvojili učinke prije začeća i tijekom trudnoće, tim je koristio IVF + transfer embrija i unakrsno udomljavanje. Donatorice i/ili surogat majke hranjene su prehranom bogatom mastima (HFD, 45% kcal masti) tijekom 8-10 tjedana, stvarajući tri skupine:

1. KONTROLA — donori i surogati na normalnoj prehrani;
2. GAM-HFD - pretilost samo kod donora oocita (prije začeća), surogati su normalni;
3. SUR-HFD - normalni donori, pretilost kod surogat majki (samo tijekom trudnoće).

Potomci su podvrgnuti nizu testova: ultrazvučnim vokalizacijama (PND 8/10/12), testu socijalnih preferencija s tri komore (PND 25), samonjegivanju (PND 30) i plus labirintu (PND 40). Korteks (RNA-seq) i hipokampus (WGBS - sekvenciranje cijelog genoma bisulfitom) uzeti su za molekularnu analizu.

Glavni rezultati

• Ponašanje: Osobine slične autizmu (povezanost/komunikacija, društvenost, stereotipnost) uočene su kod muškaraca iz GAM-HFD skupine - odnosno kada je pretilost bila prisutna samo prije začeća (kod donora oocita). Nije bilo značajnih promjena u pretilosti samo tijekom trudnoće (SUR-HFD). Anksioznost se nije promijenila. Veličina bihevioralnih skupina: n=7.
• Transkriptom: u korteksu su se "klasteri autizma" gena konvergirali na Homer1; kod "nepogođene" braće i sestara iz iste GAM-HFD linije aktivirani su drugi, vjerojatno kompenzacijski moduli (stres/apoptoza/metabolizam).
• Epigenetika: nije bilo globalnih promjena metilacije u hipokampusu, ali otkrivena je upečatljiva slika na alternativnom Homer1 promotoru: kod miševa "klasificiranih prema ASD-u" bio je demetiliran, u kontrolnoj skupini hipermetiliran, a kod "rezistentnih" NESTED miševa bio je intermedijaran. To je povezano s povećanom ekspresijom kratke, aktivnošću inducirane izoforme Homer1a, koja mijenja postsinaptičku arhitekturu.

Zašto je ovo važno?

• Rad ukazuje na kritični prozor prije trudnoće kada majčino metaboličko stanje može postaviti dugoročne neurološke razvojne putanje kod potomstva putem epigenetičkog reprogramiranja neuronskih gena. To doprinosi epidemiološkim signalima koji povezuju majčinu pretilost i rizik od ASD-a.
• Identifikacija specifične osi Homer1/Homer1a pruža referentnu vrijednost za biomarkere i buduće intervencije usmjerene na regulaciju specifičnu za izoforme i sinaptičku plastičnost.

Što ovo ne dokazuje (važne napomene)

• Ovo je model s ograničenim brojem miševa; molekularne analize provedene su na malom podskupu (n=3 po skupini za sekvenciranje), bez razlučivanja tipova stanica. Potrebna je validacija u drugim sojevima/dobima i longitudinalnim serijama.
• Sama IVF/superovulacija može utjecati na epigenetiku, iako su sve skupine ovdje podvrgnute istim postupcima. Kauzalnost na razini metilacije → ponašanja zahtijeva funkcionalnu validaciju (manipulacija promotorom/izoformom).
• Nalazi se ne mogu izravno primijeniti na ljude: epigenetska topologija i pragovi ranjivosti razlikuju se među vrstama.

Praktične napomene i što dalje

• Medicinski smisao je u prevenciji prije začeća: kontrola težine, inzulinske rezistencije, prehrane i upale prije planiranja trudnoće možda nije manje važna od skrbi tijekom trudnoće. (Ovo je zaključak temeljen na logici rezultata; ovaj rad još ne postavlja kliničke preporuke za ljude.)
• Znanstveni koraci: (1) validacija Homer1a potpisa u neovisnim modelima/tkivima i na razini pojedinačnih tipova stanica; (2) kauzalni testovi (alternativno uređivanje metilacije promotora, optogenetika/kemogenetika izoformi); (3) potraga za krvnim epigenetskim posrednicima za rani probir.

Izvor: Allan NP i dr. Prekoncepcijska pretilost majki uzrokuje poremećaje slične autističnom spektru kod mišjih potomaka putem neuroepigenetske disregulacije. Cells 14(15):1201, 2025. Otvoreni pristup. https://doi.org/10.3390/cells14151201