Receptori gorkog okusa (TAS2R): Nove mete za liječenje astme, prijevremenog poroda i raka

Receptori gorkog okusa nisu samo na jeziku i "ugh, nije ukusno". Ispada da se ovi senzori (obitelj TAS2R) nalaze po cijelom tijelu - od crijeva i dišnih putova do glatkih mišića krvnih žila - i sudjeluju u regulaciji imunoloških odgovora, metabolizma, pa čak i stanične diobe. Zato se danas ozbiljno razmatraju kao nove mete za liječenje neurodegenerativnih bolesti, astme, onkologije i još mnogo toga. To je zaključak velikog pregleda u časopisu Theranostics.

Zašto je ovo važno?

Isti molekularni „senzor opasnosti“ ugrađen je u ključne organe barijere. To znači da se njime može farmakološki manipulirati – i izravnim TAS2R agonistima i „pametnim“ nosačima lijekova koji ciljaju te receptore. Ovaj pristup istovremeno otvara nove protuupalne, bronhodilatatorne, tokolitičke i antitumorske strategije – s mogućnošću ciljanog djelovanja i niskom sistemskom toksičnošću.

Koji su to receptori i gdje ih tražiti?

TAS2R su receptori GPCR klase (sedam transmembranskih heliksa); kod ljudi je opisano oko 25 gena ove porodice. Neki od njih su „poligamni“ i prepoznaju desetke gorkih molekula, drugi su vrlo selektivni. I, što je najvažnije, eksprimiraju se daleko izvan okusnih pupoljaka: u crijevnom epitelu, dišnim putovima, desnima itd.

Sluznice sadrže posebne kemosenzitivne stanice (SCC) i „čuperke“ koje nose proteine za signalizaciju okusa: prepoznaju alergene i mikrobe, pokreću urođeni imunološki odgovor i pomažu u regulaciji mikrobioma i imunološkog odgovora tipa II u crijevima. Jednostavno rečeno, to su senzori „prljavštine i prijetnje“ ugrađeni u tjelesne barijere.

Što se već znalo?

• U dišnim putovima, aktivacija TAS2R na glatkim mišićima rezultira brzom Ca²⁺ signalizacijom, otvaranjem K⁺ kanala i opuštanjem bronha, a na cilijarnom epitelu povećanim cilijarnim klirensom i antimikrobnim učincima.
• U crijevnoj i respiratornoj sluznici, čuperkaste stanice/kemosenzorne stanice koje koriste signalizaciju okusa pokreću urođeni imunološki odgovor i reguliraju interakcije s mikrobiotom.
• U glatkim mišićima maternice, aktivacija pojedinačnih TAS2R proteina blokira ulazak Ca²⁺ i inhibira kontrakcije.
• U brojnim tumorima, visoka ekspresija određenih TAS2R-ova povezana je s poboljšanim preživljavanjem, a njihova stimulacija u staničnim/životinjskim modelima pokreće apoptozu i smanjuje migraciju, invaziju, matične karakteristike (CSC osobine) i otpornost na lijekove.
• Polimorfizmi (npr. TAS2R38) povezani su s varijabilnosti urođenog imuniteta gornjih dišnih putova i osjetljivosti na infekcije, što upućuje na personalizaciju.

Što je ostalo nejasno?

Slika je još uvijek bila fragmentirana: različiti podtipovi TAS2R, različita tkiva i modeli pokazivali su heterogene učinke. Bio je potreban pregled koji bi:

1. povezat će mehanizme (zajedničke signalne kaskade, preslušavanje s MAPK/ERK, Akt, mitohondrijski apoptotski putevi, NO/cGMP),
2. usporediti tkivno specifične funkcije (bronhospazam, tokoliza, imunomodulacija, učinci barijere),
3. na jednom će mjestu okupiti predklinička terapijska područja (astma/KOPB, prijevremeni porod, onkologija, neurodegeneracija) i tehnologije ciljane isporuke (nano ciljanje TAS2R podtipova).

Zašto je klinici ovo potrebno: nekoliko smjerova

Neurodegeneracija. U središnjem živčanom sustavu, kronična upala i oksidativni stres potiču neuronsku smrt kod Alzheimerove i Parkinsonove bolesti. Pregled sugerira da aktivacija TAS2R-a može ometati ove signalne putove; razmatraju se i strategije za ciljanu dostavu lijekova "putem" TAS2R-a. Ovo je još uvijek istraživačka agenda, ali dobiva na zamahu.

Prijevremeni porod. Vrlo neobična činjenica: uključivanje receptora gorkog grožđa u miometriju (mišiću maternice) oštro opušta već kontrahiranu maternicu, blokirajući kalcijeve signale - u eksperimentima na miševima učinak je bio jači od učinka trenutnih tokolitika. Ideja je stvoriti novu klasu lijekova za sprječavanje prijevremenog poroda, usmjerenu na TAS2R.

Onkologija.

• Kod karcinoma pločastih stanica glave i vrata, agonisti gorkog proteina putem TAS2R povećavaju unutarstanični kalcij, što dovodi do mitohondrijske depolarizacije, aktivacije kaspaza i apoptoze. Viša ekspresija TAS2R bila je povezana s boljim preživljavanjem - potencijalnim prognostičkim markerom i terapijskom metom.
• Kod adenokarcinoma gušterače, TAS2R10 „zaslađuje pilulu“ kemoterapije: kofein (njegov ligand) povećao je osjetljivost stanica na gemcitabin i 5-FU; mehanički, putem supresije Akt fosforilacije i ekspresije pumpe za otpornost na lijekove ABCG2. Postoji i prototip ciljane isporuke: liposom koji preciznije cilja TAS2R9 akumulirao se u tumoru i inhibirao njegov rast u miševa.
• U neuroblastomu, prekomjerna ekspresija TAS2R8/10 smanjila je matične karakteristike (značajke CSC-a), migraciju i invaziju te smanjila ekspresiju HIF-1α i njegovih metastatskih ciljeva.
• Kod akutne mijeloične leukemije, aktivacija TAS2R inhibirala je proliferaciju (zaustavljanje G0/G1), uključila kaspaze i smanjila migraciju - daljnji tragovi za strategije liječenja.
• Kod raka dojke, stimulacija TAS2R4/14 potisnula je migraciju i proliferaciju putem kaskada MAPK/ERK i G proteina, kandidata za ciljeve niske toksičnosti.

Zašto je ovo obećavajuće?

Ideja je jednostavna: budući da TAS2R-ovi „znaju kako“ regulirati upalu, metabolizam, tonus glatkih mišića i programe preživljavanja stanica, mogu se kontrolirati gorkim ligandima ili nosačima lijekova koji ciljaju specifične podtipove receptora. To otvara put protuupalnim/bronhodilatatornim strategijama, antitumorskim strategijama i ciljanoj isporuci.

Oprezni optimizam

Većina podataka potječe iz staničnih i predkliničkih modela; klinička ispitivanja su još uvijek rijetka. No širina "lokacije" i funkcija TAS2R-a čini ga rijetkim primjerom senzornog sustava koji bi mogao postati punopravni farmakološki alat, od opstetricije do onkologije. Vrijedi ga pratiti.