Nova molekularna tehnologija cilja tumore i 'utišava' dva teško liječiva onkogena

Istraživači s Linebergerovog sveobuhvatnog centra za rak Sveučilišta Sjeverne Karoline razvili su molekulu „dva u jednom“ koja može istovremeno onesposobiti dva izuzetno teško ciljana gena raka, KRAS i MYC, te izravno dostaviti lijekove tumorima koji eksprimiraju te gene. Ovaj napredak posebno je obećavajući za liječenje povijesno teško lječivih karcinoma.

Nova tehnologija uključuje jedinstveni sastav molekula inverzne RNA interferencije (RNAi) koje su pokazale izvanrednu sposobnost ko-utišavanja mutiranog KRAS-a i prekomjerno eksprimiranog MYC-a. RNA interferencija je stanični proces u kojem male interferirajuće RNA (siRNA) selektivno isključuju ili "utišavaju" mutirane gene. Ko-utišavanje je rezultiralo poboljšanjem inhibicije održivosti stanica raka do 40 puta u usporedbi s korištenjem pojedinačnih siRNA.

Laboratorijski rezultati objavljeni su u časopisu Journal of Clinical Investigation.

„Istovremeno ciljanje dva onkogena slično je napadu na dvije Ahilove pete raka odjednom, što ima ogroman potencijal“, rekao je Chad W. Pecot, dr. med., dopisni autor rada i profesor medicine na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Sjeverne Karoline. „Naša inverzna molekula predstavlja dokaz koncepta dvostrukog utišavanja KRAS i MYC kod raka i inovativna je molekularna strategija za zajedničko ciljanje ne samo ova dva gena, već bilo koja dva gena po vašem izboru, što nosi veliko obećanje.“

Mutirani KRAS i MYC mogu zajedno poticati i održavati agresivnu progresiju tumora putem više mehanizama, uključujući stimulaciju upale, aktivaciju putova preživljavanja stanica raka i supresiju stanične smrti.

Mutacije KRAS gena prisutne su u gotovo 25% svih malignih bolesti kod ljudi i česte su kod nekih od najčešćih karcinoma. MYC se također smatra ključnim onkogenom i disfunkcionalan je u otprilike 50–70% karcinoma. Nekoliko je studija pokazalo da inaktivacija MYC-a značajno potiskuje napredovanje tumora, što ga čini vrlo atraktivnom terapijskom metom.

„Čini se da je MYC gotovo jednako važan kao KRAS, no ne postoje uspješni lijekovi koji ciljaju MYC“, rekao je Pecot, suvoditelj Linebergerovog programa za terapiju raka i direktor Centra za otkrivanje RNA na Sveučilištu UNC. „Naša studija jedna je od prvih koja dubinski karakterizira terapijske implikacije istovremenog ciljanja oba gena. Također smo stvorili prvu molekulu 'dva u jednom' koja može utišati i KRAS i MYC.“

Budući da većina karcinoma ovisi o višestrukim genetskim mutacijama ili pokretačima za preživljavanje, tehnologija je posebno vrijedna za istovremeno ciljanje dva ključna pokretača. Ima poseban potencijal kada su obje mete, poput MYC-a i KRAS-a, ključne za sposobnost stanice raka da preživi, ali ih je povijesno bilo teško ciljati lijekovima. Pecot je napomenuo da jedinstvene značajke dizajna omogućuju već razmišljanje o istovremenom utišavanju tri mete. „Mogućnosti su beskrajne“, kaže.

Ovo otkriće nadovezuje se na povezani rezultat Pecotovog laboratorija, objavljen u lipnju u časopisu Cancer Cell, koji je opisao mehanizam za ciljano djelovanje lijeka na specifičnu varijantu KRAS-a, poznatu kao KRAS G12V. Sada su Pecot i njegovi kolege razvili molekulu RNAi koja može suzbiti sve KRAS mutacije pronađene u raku.

Iako je ovaj širi pristup manje specifičan od prethodne metode usmjerene na KRAS G12V, ima potencijal za liječenje mnogo veće skupine pacijenata, uključujući one s najčešćim KRAS mutacijama pronađenim u raku pluća, debelog crijeva i gušterače. Prema Američkom društvu za rak, ovi će karcinomi ove godine činiti gotovo pola milijuna novih slučajeva u SAD-u.

„Sveukupno, ovo je još jedan sjajan primjer RNA terapije koja se razvija na Sveučilištu UNC putem Centra za otkrivanje RNA“, rekao je Pecot. „Ovaj napredak mogao bi donijeti pravu nadu pacijentima s karcinomima povezanim s KRAS-om.“