Nos govori prije pamćenja: gubitak mirisa kod Alzheimerove bolesti počinje razgradnjom norepinefrinskih vlakana

Miris je jedan od najosjetljivijih pokazatelja početka Alzheimerove bolesti. Novi rad u Nature Communications pokazuje da ključ ranog gubitka mirisa nije u korteksu ili amiloidnim plakovima, već na samom "ulazu" olfaktornog sustava: miševi s amiloidnom patologijom gube neke od aksona norepinefrina iz locus coeruleus (LC) u olfaktornom bulbusu mnogo prije pojave plakova, a to je ono što remeti percepciju mirisa. Mehanizam je neugodno jednostavan: mikroglija prepoznaje "oznaku odlaganja" na tim aksonima i fagocitira ih. Genetsko slabljenje ovog "jedenja" čuva aksone - i osjet mirisa. Kod ljudi s prodromalnom fazom, autori pronalaze sličnu sliku prema PET biomarkeru mikroglije i postmortalnoj histologiji.

Pozadina

Rani gubitak njuha jedan je od najdosljednijih predznaka neurodegeneracije. Dobro je poznat kod Parkinsonove bolesti, ali kod Alzheimerove bolesti (AB) hiposmija se često pojavljuje prije primjetnih gubitaka pamćenja. Do sada je glavni fokus objašnjenja bio "kortikalno-amiloidan": vjerovalo se da je pogoršanje njuha nuspojava nakupljanja Aβ/tau i kortikalnih disfunkcija. Međutim, olfaktorni sustav ne nastaje u korteksu, već u olfaktornom bulbu (OB), a njegov rad fino je podešen uzlaznim modulacijskim sustavima, prvenstveno noradrenergičkom projekcijom iz locus coeruleusa (LC).

LC je prvi "čvor" mozga uključen u AD: prema podacima obdukcije i neuroimagingu, njegova ranjivost zabilježena je već u prodromalnim fazama. Norepinefrin iz LC povećava omjer signala i šuma i plastičnost "učenja" u OB-u; to znači da gubitak LC ulaza može izravno pokvariti kodiranje mirisa čak i prije kortikalnih promjena. Paralelno s tim, na sceni su mikroglija, imunološke stanice mozga. Normalno, one "obrezuju" sinapse i uklanjaju oštećene elemente mreže, prepoznajući "oznake odlaganja" na membranama (na primjer, vanjski fosfatidilserin). Kod kroničnog stresa i kvarova proteina, takva "sanitacija" može se pretvoriti u prekomjernu fagocitozu, lišavajući mrežu radnih vodiča.

Uzevši sve u obzir, ovo stvara alternativnu hipotezu za ranu hiposmiju kod Alzheimerove bolesti: ne plakovi per se, već selektivna ranjivost LC→OB puta plus 'čišćenje' aksona mikroglije. Ova ideja je biološki ispravna, ali do nedavno nije bilo izravnih dokaza o ključnim točkama:

1. počinje li propadanje s aksonima LC-a (a ne smrću samih LC neurona),
2. Događa li se to vrlo rano i lokalno u OB-u,
3. igra li mikroglijalna fagocitoza vodeću ulogu i
4. jesu li ljudski korelati vidljivi - iz olfaktornih testova, PET mikroglija markera i histologije.

Stoga su ciljevi ove studije razdvojiti gubitak strukturnog ožičenja od „slabe aktivacije“ LC-a, razdvojiti doprinose amiloida i imunološkog čišćenja, pokazati uzročnost korištenjem genetske inhibicije fagocitoze i povezati nalaze miševa s ranim Alzheimerovim oboljenjem kod ljudi. Ako se „slaba karika“ doista nalazi duž LC→OB puta, to otvara tri praktična smjera: biomarkere prodromalne mreže (jednostavni olfaktorni testovi + ciljano bulbarno neuroimaging), nove točke intervencije (modulacija prepoznavanja signala „pojedi me“ mikroglije) i promjenu paradigme u ranoj dijagnozi od „sveprisutnog amiloida“ do ranjivosti specifičnih neuronskih mreža.

Što su točno pronašli?

• Najranije je pogođen njušni bulbus. U App NL-GF modelu, prvi znakovi gubitka aksona LC pojavljuju se između 1-2 mjeseca i dosežu ~33% gubitka gustoće vlakana do 6 mjeseci; u hipokampusu i korteksu, propadanje počinje kasnije (nakon 6-12 mjeseci). U ovoj fazi, broj samih LC neurona se ne mijenja - aksoni su ti koji pate.
• Ne "sve modalitete općenito", već selektivno LC→OB. Kolinergičke i serotonergične projekcije u olfaktornom bulbu ne prorjeđuju se u ranim fazama, što ukazuje na specifičnost lezije norepinefrinskog sustava.
• Ponašanje potvrđuje mehanizam. Miševi su manje uspješni u pronalaženju skrivene hrane i manje voljni istraživati miris (vanilija) do 3 mjeseca - što je najranija manifestacija ponašanja opisana u ovom modelu.
• Ne bazalna NA, već "fazni odgovor". Korištenjem fluorescentnog senzora GRAB_{NE}, pokazano je da miris bolesnih miševa uzrokuje evocirano oslobađanje norepinefrina u bulbi za različite mirise.
• Mikroglija "jede" aksone LC-a. Ključni okidač je vanjsko izlaganje fosfatidilserinu na membranama aksona; mikroglija prepoznaje ovu "oznaku" i fagocitira vlakna. Genetsko smanjenje fagocitoze čuva aksone LC-a i djelomično čuva njuh.

Važan detalj: rani gubitak LC vlakana u olfaktornom bulbusu nije istovremeno povezan s količinom izvanstaničnog Aβ. To pomiče fokus s „plakova“ na ranjivost specifične mreže i imunološko čišćenje. Pokušaj kemogenetskog „povećanja volumena“ preostalih LC aksona nije obnovio ponašanje - dakle, nije riječ samo o slaboj aktivaciji, već o strukturnom gubitku ožičenja.

Što se pokazalo kod ljudi

• PET potpis mikroglije u olfaktornoj regiji. Pacijenti s prodromalnom Alzheimerovom bolešću (SCD/MCI) imaju povećan TSPO-PET signal u olfaktornoj bulbici - slično rano oboljelim miševima. To, sudeći prema usporedbi miš/čovjek, odražava veću gustoću mikroglije, a ne samo njihovu "aktivaciju".
• Histologija potvrđuje gubitak LC vlakana. U postmortalnim uzorcima olfaktornog bulbusa, rani slučajevi Alzheimerove bolesti (Braak I-II) imaju nižu gustoću NET+ (marker aksona LC) u odnosu na zdrave vršnjake. U kasnijim fazama, ona se dalje ne smanjuje - rani "prozor ranjivosti" se već zatvorio.
• Olfaktorni testovi "sazrijevaju" zajedno s procesom. U prodromu je vidljiva tendencija prema hiposmiji, s manifestnom dijagnozom - pouzdanim pogoršanjem u prepoznavanju mirisa.

Zašto je ovo važno?

• Rani dijagnostički prozor: Kombiniranje jednostavnih olfaktornih testova s ciljanim neuroimagingom (npr. TSPO-PET olfaktornog bulbusa) može otkriti promjene specifične za mrežu prije pojave kognitivnih tegoba.
• Nova točka primjene terapije. Ako je hiposmija kod Alzheimerove bolesti potaknuta mikroglijalnom fagocitozom LC aksona, tada su mete signalni putevi za prepoznavanje fosfatidilserina i "jedenje" aksona. Zaustavljanje ovog procesa u ranim fazama potencijalno znači očuvanje funkcije mreže.
• Promjena paradigme. Nisu svi rani simptomi uzrokovani amiloidom: ranjivost specifičnih neuronskih mreža (LC→OB) i „sanitarni“ procesi imunološkog sustava mogu biti primarniji s vremenom.

Malo fiziologije za povezivanje točaka

• Locus coeruleus je glavni izvor norepinefrina za prednji mozak; regulira budnost, pažnju, pamćenje i senzorno filtriranje, uključujući njuh. Njegova cjelovitost je rani prediktor kognitivnog pada.
• Mirisni bulb je prvi "usporednik" mirisa; norepinefrin iz LC-a fino podešava njegov rad, uključujući učenje mirisa. Gubitak ulaznog signala → lošiji omjer signala i šuma → hiposmija.
• Mikroglija su moždani "imunološki vrtlari": normalno oni podrezuju sinapse i uklanjaju ostatke. Ali ako se fosfatidilserin (obično skriven unutar membrane) pojavi na aksonu, to je kao naljepnica za "odlaganje" - i grana mreže se gubi.

Što to znači u praksi - danas

• Razmotrite olfaktorni probir kod osoba s rizikom (obiteljska anamneza, pritužbe na "nedostajuće mirise") i kod blagih kognitivnih oštećenja - jeftin je i informativan.
• Istraživački protokoli trebali bi uključivati olfaktorno testiranje i TSPO-PET olfaktorne bulbice kao rane markere ranjivosti mreže.
• Farmakologija u ranoj fazi mora promatrati ne samo amiloid/tau, već i os LC↔mikroglija↔olfaktorni bulbus - od receptora za prepoznavanje fosfatidilserina do regulatora fagocitoze.

Ograničenja

• Miš ≠ čovjek. Temeljni mehanizmi prikazani su u modelu; za ljude postoje potkrepljujući dokazi (TSPO-PET, obdukcijski presjeci), ali uzročno-posljedični lanac treba dokazati u kliničkim studijama.
• Male ljudske kohorte. TSPO-PET je proveden u maloj skupini; odnos razine bulbarnog signala i olfaktorne dinamike tek treba razjasniti.
• Teškoća ciljanja mikroglije. Nemoguće je potpuno "isključiti" fagocitozu - mozak je to treba. Pitanje je u finom podešavanju i ispravnoj fazi bolesti.

Zaključak

Kod Alzheimerove bolesti, "nedostatak mirisa" može biti izravna posljedica ranog gubitka LC norepinefrinskih vlakana u olfaktornom bulbusu, potaknutih mikroglijom; to otvara vrata mreži biomarkera i ranoj intervenciji prije nego što dođe do značajnog gubitka pamćenja.

Izvor: Meyer C. i dr. Gubitak noradrenergičkih aksona u ranom lokusu coeruleus uzrokuje olfaktornu disfunkciju kod Alzheimerove bolesti. Nature Communications, 8. kolovoza 2025. Otvoreni pristup. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8