Neuronske mreže za bol i društvenost: NOP agonist smanjuje hiperaktivaciju kod migrene

U neuropsihofarmakologiji pokazali su da u klasičnom mišjem modelu migrene (injekcija nitroglicerina) ne pati samo osjetljivost na bol, već i socijalno ponašanje. Selektivni agonist NOP receptora (Ro 64-6198) eliminirao je i mehaničku alodiniju i socijalne poremećaje; učinak je djelomično eliminiran NOP antagonistom SB-612111, što potvrđuje točku primjene. Mapiranje aktiviranih neurona (TRAP2/Ai9) otkrilo je porast aktivnosti u cingularnom korteksu, amigdali, hipokampusu, hipotalamusu, periakveduktalnoj sivoj tvari (kod ženki) i u kaudalnoj jezgri trigeminalnog živca (kod oba spola) - i sve je to normalizirano pomoću Ro 64-6198.

Pozadina

• Migrena je glavni uzrok gubitka zdravlja. GBD procjenjuje da se broj slučajeva značajno povećao između 1990. i 2021.; migrena ostaje vodeći uzrok godina života s invaliditetom (osobito kod žena mlađih od 50 godina).
• Model nitroglicerina (NTG) je validirana metoda za induciranje simptoma sličnih migreni kod životinja i ljudi. Kod miševa, NTG reproducira hipereralgeziju/alodiniju i niz značajki ponašanja; učinak je djelomično poništen poznatim lijekovima protiv migrene. Model se široko koristi za primarni probir terapijskih ciljeva.
• NOP/nociceptinski sustav je obećavajuća meta u liječenju boli. NOP receptor (nociceptin/orfanin FQ) modulira prijenos boli i odgovore na stres; agonisti su pokazali analgetske učinke u modelima neuropatske i upalne boli, potencijalno s nižim "opioidnim" rizicima. Preklinički je već pokazano da Ro 64-6198 smanjuje alodiniju i fotosenzitivnost induciranu NTG-om kod miševa, a učinak blokira antagonist SB-612111. To je podržalo ideju testiranja NOP agonista posebno u kontekstu migrene.
• Migrena nije samo bol: pogođene su i društvene funkcije. Brojne bihevioralne studije na NTG modelima opisale su poremećaje u socijalnoj interakciji/afektivne promjene; stoga je važno testirati ciljeve koji mogu utjecati i na bol i na društveno ponašanje.
• Mapiranje aktiviranih neurona: TRAP2/Ai9. Tehnologija označavanja ovisnog o aktivnosti (TRAP2) omogućuje nam da "označimo" neurone aktivirane tijekom događaja (kao što je napadaj), a zatim vizualiziramo njihovu distribuciju po moždanim strukturama - praktičan alat za uočavanje kako lijek prigušuje hiperaktivirane mreže.
• Što je nedostajalo prije ovog rada. Unatoč signalima da NOP agonizam smanjuje bolne manifestacije NTG migrene, nije bilo sustavne analize socijalnog ponašanja i njegove usporedbe s kartom hiperaktivacije mozga kod oba spola. Novi članak u časopisu Neuropsychopharmacology upravo zatvara tu prazninu.

Što su učinili?

• Simptomi slični migreni izazvani su kod mužjaka i ženki miševa jednokratnom primjenom nitroglicerina (NTG).
• Procijenjeni su mehanička alodinija (periorbitalna i šapa) i socijalni testovi (paradigma tri komore, novost partnera).
• Miševima je dan selektivni agonist NOP receptora Ro 64-6198; neke su životinje istovremeno primile antagonist SB-612111 radi testiranja specifičnosti.
• Korištenjem TRAP2/Ai9 reporterskog sustava, neuroni aktivirani nakon NTG-a su označeni, a aktivacijska „mapa“ je uspoređena sa i bez Ro 64-6198.

Što su pronašli?

• NTG je izazvao i bol i socijalne deficite kod oba spola. Ro 64-6198 je poništio te učinke; blokada NOP-a djelomično je obnovila deficite.
• Analgezija je bila ovisna o spolu: Ro 64-6198 je jasno blokirao alodiniju kod muškaraca; kod žena je analgetski učinak bio slabiji, ali je lijek eliminirao socijalne poremećaje kod oba spola.
• Na razini mozga, NTG je uključivao mreže povezane s boli i socijalnim vezama (ACC, amigdala, hipokampus, hipotalamus, PAG kod žena, trigeminalna jezgra kod oba spola). Ovu hiperaktivaciju je smanjio Ro 64-6198.
• Autori su prenijeli sirove podatke u RepOD (Icm UW) za ponovnu analizu.

Zašto je ovo važno?

• Migrena nije samo bol. Socijalna "invalidnost" - od izbjegavanja kontakata do odustajanja od posla - jedan je od najbolnijih aspekata za pacijente. Rad pruža biološku vezu između boli slične migreni, socijalnih simptoma i NOP signalizacije, pokazujući da se te veze mogu pogoditi jednom metom.
• NOP (nociceptin/orfanin FQ) sustav je „četvrta“ opioidna linija sposobna za modulaciju boli, stresa i društvenosti. Podaci na životinjama podupiru ga kao kandidata za metu za terapiju migrene izvan serotoninske osi (triptani/gapanti).

Kako to može funkcionirati

Ro 64-6198 aktivira NOP receptore, smanjujući prijenos boli u trigeminovaskularnom krugu i smirujući limbično-kortikalne krugove uključene u anksioznost/socijalno izbjegavanje. Smanjenje NTG-inducirane hiperaktivacije u ACC-u, amigdali, hipokampusu i PAG-u izravna je neuronska korelacija uočenog poboljšanja ponašanja.

Ograničenja

• Ovo je mišji model akutne migrene. Validan je, ali ne opisuje cijelu kliničku sliku (aura, kronična migrena, komorbidna anksioznost/depresija).
• Ro 64-6198 je lijek u fazi ispitivanja; njegova sigurnost/učinkovitost kod ljudi nije dokazana.
• Izražena ovisnost analgezije o spolu sugerira da će klinika morati uzeti u obzir spol i hormonski status.

Što je sljedeće?

• Ispitati agoniste NOP-a u modelima kronične migrene i u kombinaciji s trenutnim standardima (triptani, antagonisti CGRP-a).
• Potražite biomarkere odgovora (npr. profile aktivacije ACC/amigdale u fMRI kod ljudi).
• Ispitati smanjuje li modulacija NOP-a socijalnu neprilagođenost kod pacijenata s migrenom - ne samo intenzitet boli.

Izvor: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. i dr. Ro 64-6198, selektivni agonist NOP receptora ublažava socijalne poremećaje povezane s migrenskom boli izazvanom NTG-om. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z