Matične stanice protiv Downovog sindroma i Alzheimerove bolesti: uobičajene mete i personalizirani pristupi

Znanstvenici iz Tohoku Medical Megabank Organization na Sveučilištu Tohoku (Japan) objavili su sveobuhvatan pregled trenutnih i obećavajućih pristupa matičnim stanicama u liječenju Downovog sindroma (DS) i Alzheimerove bolesti (AB) u časopisu Stem Cell Research & Therapy. Unatoč različitim etiologijama - trisomiji 21 kod DS-a i akumulaciji β-amiloida i tau proteina ovisnoj o dobi kod AB - obje bolesti karakteriziraju slični mehanizmi neuroinflamacije, oksidativnog stresa i gubitka sinaptičkih veza, što ih čini potencijalnim metama za stanične terapije.

Izvori matičnih stanica i njihov potencijal

• Neuralne matične stanice (NSC). Sposobne su se diferencirati u nove neurone i astrocite. U predkliničkim modelima dijabetesa i Alzheimerove bolesti, transplantacija NSC-a rezultirala je

  • obnova broja neurona u hipokampusu,
  • poboljšanje učenja i pamćenja (poboljšanje performansi u testovima labirinta),
  • smanjenje razine proinflamatornih citokina (TNF-α, IL-1β) za 40–60%.

• Mezenhimalne matične stanice (MSC). Lučenjem trofičkih faktora (BDNF, GDNF) i egzosoma smanjuju neuroinflamaciju i stimuliraju endogenu neurogenezu. U modelima pacijenata s Alzheimerovom bolešću potvrdili su

  • smanjenje amiloidnih plakova za 30–50%,
  • obnova sinaptičke gustoće (PSD95, Synaptophysin).

• Inducirane pluripotentne matične stanice (iPSC). Izvedene iz stanica pacijenata s dijabetesom ili Alzheimerovom bolešću, omogućuju prilagođeno modeliranje bolesti, testiranje terapijskih intervencija i, potencijalno, stvaranje autokompatibilnih transplantata.

• Embrionalne matične stanice (ESC): S najvećom plastičnošću, ostaju ključni izvor za temeljna istraživanja, iako je njihova klinička upotreba ograničena etičkim standardima.

Opći terapijski mehanizmi

1. Antiamiloidogeno djelovanje. MSC i NSC stanice stimuliraju mikrogliju i astrocite da apsorbiraju β-amiloid, ubrzavajući njegovo uklanjanje iz parenhima.
2. Modulacija neuroinflamacije. Faktori koje izlučuju MSC-i smanjuju aktivaciju NLRP3 inflamasoma i potiskuju migraciju proinflamatornih astrocita (fenotip A1).
3. Stimulacija endogene neurogeneze. NSC i faktori rasta iz MSC aktiviraju rezervne neuronske progenitore u subventrikularnoj zoni i hipokampusu.
4. Antioksidativni učinak. Egzosomi MSC-a nose miRNA i proteine koji povećavaju ekspresiju antioksidativnih gena (NRF2, SOD2).

Faze kliničkog razvoja

• Alzheimerova bolest.

  • U tijeku su rana klinička ispitivanja faze I/II MSC-a i NSC-a, gdje je već zabilježeno sljedeće:

    • trend poboljšanja kognitivnih testova MMSE i ADAS-Cog za 10–15% nakon 6 mjeseci,
    • smanjenje razine p-tau i β-amiloida u cerebrospinalnoj tekućini.

• Downov sindrom.

  • Do sada, ograničeno na predkliničke studije na mišjim modelima, transplantirane NSC poboljšavaju kognitivne performanse i smanjuju mikroglijalnu hiperplaziju.
  • Planirane su prve kliničke pilot studije primjene MSC-a kako bi se procijenila sigurnost i utjecaj na neurološke funkcije.

Ključni izazovi i budući smjerovi

• Etička i regulatorna pitanja u korištenju ESC i iPSC.
• Rizik od tumora i imunološkog odbacivanja, posebno kod ESC-a.
• Standardizacija protokola: doziranje, put primjene (intracerebralno, intratekalno), optimalno vrijeme intervencije.
• Personalizacija terapije: kombiniranje genetskih informacija pacijenta (npr. APOE genotip kod Alzheimerove bolesti) i tipa matičnih stanica za maksimalnu učinkovitost.
• Kombinirani pristupi: kombiniranje staničnih transplantacija s cijepljenjem protiv β-amiloida ili inhibitorima τ-protein kinaze.

U pregledu se ističe da, iako se Downov sindrom i Alzheimerova bolest razlikuju po uzroku, njihovi neurodegenerativni mehanizmi se preklapaju, a matične stanice pojavljuju se kao svestran alat za njihovu modulaciju. „Prijelaz iz predkliničkog u kliničko zahtijevat će usklađeni napor neuroznanstvenika, genetičara i etičara“, zaključuju autori. „Ali potencijal za promjenu tijeka ovih bolesti je ogroman.“