Majčin mikrobiot programira razvoj stresnog čvora kod budućeg potomstva

Rad objavljen u časopisu Hormones and Behavior pokazuje da crijevna mikrobiota postavlja parametre za razvoj paraventrikularne jezgre hipotalamusa (PVN), ključnog središta za odgovor na stres. Miševi uzgojeni bez mikroba (germ-free, GF) imali su manje stanica u PVN-u i u neonatalnom razdoblju i u odrasloj dobi, bez promjene volumena jezgre (tj. smanjuje se gustoća stanica). Križno hranjenje pokazalo je da je učinak programiran čak i prije rođenja, putem majčine mikrobiote.

Pozadina

Što je PVN i zašto je važan?
Paraventrikularna jezgra hipotalamusa (PVN) je „središte“ stresnog sustava: njegovi CRH neuroni pokreću hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežnu (HPA) os i utječu na ponašanje, motivaciju, ravnotežu vode i soli te metabolizam energije. Stoga, bilo kakve promjene u staničnom sastavu PVN-a potencijalno mijenjaju reaktivnost na stres i homeostazu.

Mikrobiota i os stresa: Klasični podaci
Čak i u „klasičnim“ eksperimentima, pokazano je da je kod miševa uzgojenih bez klica (germ-free, GF), odgovor na stres HPA osi hiperreaktivan; kolonizacija „prijateljskim“ bakterijama (npr. Bifidobacterium) djelomično normalizira ovaj fenotip. Ovo je bio prvi izravan trag da crijevni mikrobi „podešavaju“ neuroendokrini sustav uzrokovan stresom.

Majčin mikrobiot i prenatalni razvoj mozga
Kasnije je otkriveno da učinak počinje prije rođenja: smanjenje mikrobiote kod trudnih ženki (antibiotici/GF) remeti ekspresiju gena aksonogeneze u embriju i stvaranje talamokortikalnih putova; vjerojatni medijatori su mikrobno modulirani metaboliti koji signaliziraju mozgu u razvoju. To je dokumentirano u radovima na razini Nature.

Neuroimuni „mjenjač“: mikroglija
Crijevni mikrobi pokreću sazrijevanje i funkciju mikroglije, glavnih vrtlara mozga u razvoju koji reguliraju apoptozu/sinaptičko obrezivanje i upalne odgovore. U nedostatku mikrobiote, mikroglija je nezrela i funkcionalno neispravna; obnova mikrobne zajednice djelomično spašava fenotip. To pruža mehanizam kojim periferna mikrobiota može preoblikovati neuronske krugove.

Zašto je fokus upravo na PVN-u sada?
PVN je vrh HPA-a i ujedno je čvor osjetljiv na rane stresore i prehrambene znakove. Pojavili su se dokazi da aktivnost PVN^CRH neurona ne samo da potiče odgovor kortizola, već i utječe na ponašanje/motivaciju; stoga promjene u staničnoj arhitekturi PVN-a mogu imati dugoročne posljedice na otpornost na stres.

Što je nedostajalo prije trenutnog rada
Bilo je poznato da (a) mikrobiota „vrti“ HPA os i (b) majčina mikrobiota programira neurorazvojne putanje. Ali postojala je praznina: postoji li anatomski trag toga posebno u PVN-u - mijenja li se broj/gustoća stanica i kada je otvoren „prozor osjetljivosti“ (prije ili nakon rođenja)? Rad u Hormones and Behavior zatvara tu prazninu: u nedostatku mikrobiote, miševi imaju smanjenje broja PVN stanica u novorođenčadi i odraslih bez promjene volumena jezgre, a križno hranjenje pokazuje da programiranje počinje prenatalno.

Implikacije i sljedeći korak
Ako majčina mikrobiota određuje gustoću PVN stanica in utero, tada modifikatori mikrobiote (majčina prehrana, antibiotici, infekcije, probiotici/postbiotici) mogu utjecati na „podešavanje“ osi stresa kod potomstva. Daljnji rad zahtijevat će: profile PVN-a pojedinačnih stanica (koji su neuroni - CRH/AVP/OT - pogođeni), testove funkcije HPA i fenotipova ponašanja u odraslih te testiranje uloge specifičnih metabolita (npr. masnih kiselina kratkog lanca) kao signalnih molekula između crijeva i mozga u razvoju.

Kako je ovo testirano?

Autori su usporedili potomstvo normalnih (koloniziranih) miševa (CC) i sterilnih (GF) miševa, a također su koristili i križno hranjenje odmah nakon rođenja:

• CC → CC (kontrola),
• GF → GF (sterilne majke i sterilni mladunci),
• GF → CC (sterilni mladunci transplantirani normalnim majkama).

Sedmog dana života, miševi GF → GF i GF → CC imali su manji broj stanica u PVN-u nego miševi CC → CC, s volumenom PVN-a koji je ostao isti - stoga je došlo do smanjenja gustoće stanica. Drugi eksperiment na odraslim miševima GF također je potvrdio smanjenje broja stanica u PVN-u (s volumenom koji je ostao isti). Postoje dva zaključka: 1) povećana stanična smrt kod novorođenčadi GF ostavlja trajan trag; 2) budući da transplantacija „mikrobnim“ majkama na dan rođenja nije ispravila nedostatak, majčina mikrobiota postavlja razvojnu putanju već u maternici. Dodatno je primijećeno da status mikrobiote i spol utječu na ukupnu veličinu prednjeg mozga (veći kod GF miševa; veći kod ženki), bez ikakve interakcije faktora.

Zašto je ovo važno?

PVN je nodalna struktura koja pokreće os odgovora na stres (HPA) i uključena je u regulaciju autonomnih funkcija, ravnoteže vode i soli te prehrane. Ako majčina mikrobiota "izmijeni" broj neurona u PVN-u prije rođenja, to dodaje izravnu anatomsku vezu rastućem lancu "mikrobiota-mozak" i pomaže objasniti zašto rani čimbenici (prehrana, antibiotici, porod) imaju tako značajan utjecaj na otpornost na stres i ponašanje kasnije u životu. Rezultat se logično uklapa u prethodna opažanja o utjecaju mikrobiote na perinatalnu smrt neurona i mikroglije.

Što ovo ne dokazuje (ograničenja)

• Ovo je model na mišu: prijenos na ljude zahtijeva oprez.
• Promjena "broja stanica" ne ukazuje izravno na to koji su neuroni pogođeni (npr. CRH neuroni PVN-a) ili kako se funkcija mijenja (hormoni stresa, ponašanje).
• Mehanizam ostaje otvoren: jesu li to mikrobni metaboliti (masne kiseline kratkog lanca itd.), imunološki signali ili interakcije s glijom? Potrebni su ciljani eksperimenti. (Pregledana literatura ukazuje na oba puta.)

Što je sljedeće?

• Transkriptomi PVN-a pojedinačnih stanica nakon manipulacija mikrobiotom (uključujući selektivno spašavanje metabolita) i funkcionalnih testova HPA osi.
• Testiranje u kojoj je mjeri „prozor osjetljivosti“ ograničen na intrauterino razdoblje i rano postnatalno vrijeme.
• Odnos između anatomskih promjena i fenotipova ponašanja kod odraslih (reaktivnost na stres, prehrana, san) - i mogu li se kasnije „popraviti“.

Izvor: Hormones and Behavior, Epub 21. travnja 2025.; Tisak lipanj 2025. (sv. 172, članak 105742). Autori: YC Milligan i sur., Institut za neuroznanost Sveučilišta Georgia State. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742