Lijekovi protiv pretilosti na testu: Kako lijekovi za mršavljenje utječu na kosti

Novi kritički pregled objavljen u časopisu Diabetes, Obesity and Metabolism sažima trenutne dokaze o učincima vodećih lijekova protiv pretilosti na metabolizam kostiju kod osoba s prekomjernom težinom i pretilih osoba. Autori napominju da se uz gubitak masne mase, mišićno i koštano tkivo neizbježno gubi tijekom gubitka težine, što proučavanje učinaka lijekova protiv pretilosti na zdravlje kostura čini posebno važnim.

Pozadina i značaj problema

Farmakološko liječenje pretilosti značajno je napredovalo posljednjih godina razvojem visoko učinkovitih lijekova, ali uz smanjenje masne mase, mišićno i koštano tkivo neizbježno pati. Gubitak koštane mase povećava rizik od osteopenije i prijeloma, što je posebno važno za pretile osobe koje žele dugoročno smršavjeti. Cilj novog pregleda je kritički procijeniti dostupne podatke o učincima glavnih lijekova protiv pretilosti na metabolizam kostiju, uključujući markere koštane pregradnje (BTM), mineralnu gustoću kostiju (BMD) i rizik od prijeloma.

1. GLP-1R agonisti

Agonisti receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1R), uključujući liroglutid i semaglutid, stimuliraju osteoblaste i smanjuju aktivnost osteoklasta u predkliničkim studijama, potencijalno štiteći kost. Međutim, u kliničkim ispitivanjima, markeri koštane pregradnje i BMD su obično neutralni ili samo neznatno smanjeni, a te promjene ne dosežu klinički značajne razine. Meta-analize i randomizirana kontrolirana ispitivanja nisu pronašle statistički značajno povećanje rizika od prijeloma s terapijskim dozama GLP-1R agonista.

2. Dvostruki i trostruki inkretinski analozi

Nove kombinacije agonista inkretinskih receptora pokazale su potencijalne pozitivne učinke na koštano tkivo u predkliničkim modelima.

• GLP-1R/GIPR agonisti (tizepatid) i GLP-1R/GCGR agonisti stimuliraju stvaranje osteoblasta i inhibiraju resorpciju kostiju, što je potvrđeno u studijama na životinjskim modelima pretilosti.
• Trostruki agonisti (GLP-1R/GIPR/GCGR) također pokazuju povoljnu ravnotežu između antikataboličkih i anaboličkih učinaka na koštano tkivo u predkliničkim podacima, ali klinički podaci o učinku na BMD i rizik od prijeloma trenutno nedostaju.

3. Analozi amilina

Početne predkliničke studije analoga amilina (npr. pramlintida) pokazuju stimulaciju osteogeneze i supresiju resorpcije kostiju u staničnim kulturama i modelima glodavaca. Kliničke studije učinka amilinskih lijekova na koštanu masu još nisu dostupne, što zahtijeva daljnja istraživanja.

4. Antagonisti aktivinskog receptora tipa II (ActRII)

Blokatori ActRII-a (npr. bimagrumab) su posebno obećavajuća skupina - oni ne samo da potiču gubitak masti, već i čuvaju ili čak povećavaju mišićnu i koštanu masu. U predkliničkim studijama na miševima, kombinacija antagonista ActRII-a i semaglutida rezultirala je značajnim gubitkom težine i istovremenim porastom mišićne mase bez gubitka BMD-a. Ovi nalazi čine inhibitore ActRII obećavajućim dodatkom inkretinskim lijekovima za smanjenje nuspojava na skeletu.

5. Druge skupine lijekova

• Opioidni receptori i setmelanotid: Gotovo da nema podataka o učincima na koštano tkivo, što ne omogućuje procjenu sigurnosti za skelet.
• Kombinacija fentermina/topiramata: Na temelju mehanističkih razmatranja i ograničenih podataka, sugerira se negativan učinak na BMD i povećanje osteoklastične aktivnosti, ali nisu dostupne specifične kliničke studije.
• Orlistat: Vrlo ograničeni klinički podaci ukazuju na neutralan učinak na markere koštane pregradnje i BMD, ali dugoročne randomizirane studije nemaju dovoljnu statističku snagu za donošenje konačnih zaključaka.

Klinički nalazi i preporuke

1. Praćenje zdravlja kostiju: Kod svih pacijenata koji započinju terapiju protiv pretilosti, posebno dugotrajnu, treba redovito provjeravati BMD i markere koštane pregradnje (BTM).
2. Optimizacija terapije: u prisutnosti rizika od osteopenije i faktora rizika za prijelome, preporučljivo je razmotriti kombinacije antagonista ActRII s inkretinskim lijekovima ili dodati specifičnu osteoprotektivnu terapiju (bisfosfonati, denosumab).
3. Daljnja istraživanja: Potrebna su multicentrična klinička ispitivanja u trajanju od najmanje 2-3 godine kako bi se procijenili učinci dvostrukih i trostrukih inkretina, amilinskih analoga i ActRII blokatora na prekretnicu i dugoročnu dinamiku BMD-a.

U nastavku su ključni komentari i preporuke autora recenzije:

• Prof. AD Anastassilakis (glavni autor):
  „Praćenje parametara metabolizma kostiju i mineralne gustoće kostiju trebalo bi biti sastavni dio farmakoloških programa mršavljenja. Preporučujemo da kliničari procijene BMD prije početka terapije i ponove procjenu barem jednom godišnje kod pacijenata s visokim rizikom od prijeloma.“

• Izv. prof. EV Marinis:
  „Iako predklinički podaci o dvostrukim i trostrukim agonistima inkretina izgledaju vrlo ohrabrujuće, potrebna su nam dugoročna klinička ispitivanja kako bismo potvrdili njihovu sigurnost za kostur i razumjeli mehanizme interakcije s koštanim stanicama.“

• Prof. KL Phillips:
  „Blokatori ActRII predstavljaju revolucionarni pristup: istovremeno smanjuju masnu masu uz očuvanje mišićnog i koštanog tkiva. U našim pokusima na životinjama, kombiniranje ovih lijekova sa semaglutidom dalo je impresivne rezultate - nadamo se da ćemo vidjeti slične učinke u klinici.“

• Izv. prof. MG Rakhman:
  „Nedostatak podataka o setmelanotidu i antagonistima opioidnih receptora je slijepa točka u našoj slici. Potičemo kolege da provedu posebne studije kako bi utvrdili ima li smisla uključiti ove lijekove u terapijske algoritme za pacijente s rizikom od osteopenije.“

• Prof. P. I. Smirnov:
  „Važno je zapamtiti sveobuhvatan pristup: gubitak težine učinkovit je samo u kombinaciji s praćenjem endokrinologa, nutricionista i specijalista za metabolizam kostiju. Samo na taj način možemo smanjiti nuspojave i osigurati dugoročno zdravlje pacijenata.“

Dakle, unatoč ukupnom neutralnom ili blago negativnom učinku većine novih lijekova protiv pretilosti na koštano tkivo, pravilan odabir kombinacije i praćenje mogu značajno smanjiti rizik od skeletnih komplikacija u pretilih bolesnika.