Kako tijelo uči zaobići jake lijekove protiv raka

Postoje lijekovi (na primjer, alovudin) koji se ugrađuju u DNK tijekom njezina kopiranja i zaustavljaju ga: lanac se prekida, stanica se ne može normalno dijeliti - to je korisno protiv virusa i raka. Ali neke stanice uspiju preživjeti. Novi rad objavljen u časopisu Nucleic Acids Research objašnjava kako: enzim FEN1 pomaže u "čišćenju ruševina", a protein 53BP1, naprotiv, ponekad sve blokira trakom i ometa popravak. Ravnoteža između njih odlučuje hoće li se stanica slomiti ili izvući.

Pozadina

Kakvi su lijekovi i zašto su potrebni? Postoje lijekovi koji se ugrađuju u DNK tijekom njezina kopiranja i stavljaju "čep" - lanac se prekida, stanica se ne može dijeliti. To je korisno protiv virusa i nekih tumora. Primjer je alovudin.

Gdje je problem? Dva problema odjednom:

1. neke normalne stanice pate - nuspojave;
2. neke stanice raka nauče preživjeti takve lijekove - njihova učinkovitost pada. Zašto se to događa nije sasvim jasno.

Kako se DNK općenito kopira. Zamislite polaganje ceste: jedan tok ide u neprekidnoj traci (vodeća nit), drugi u kratkim komadićima (zaostala nit). Ove komadiće - "Okazaki fragmente" - potrebno je pažljivo rezati i lijepiti. To radi enzim FEN1 - svojevrsni "rezač rubova" - bez njega, šavovi su krivi i pucaju.

Tko diže uzbunu. Protein 53BP1 je "hitna služba" DNK: čim negdje dođe do oštećenja, on tamo trči, postavlja upozoravajuće "trake" i uključuje signale za popravak. Umjereno je to dobro, ali ako ima previše "traka", posao prestaje - cesta se ne može završiti.

Što je bilo nejasno prije ove studije

• Zašto je zaostali lanac (sa svojim fragmentiranim sklopom) toliko ranjiv kada je izložen lijekovima koji "prekidaju trudnoću"?
• Može li FEN1 pomoći stanici da se „očisti“ i krene dalje, čak i ako je takav lijek uključen u lanac?
• I ne ometa li višak 53BP1 ovaj proces, pretvarajući normalno osiguranje perimetra u prometnu gužvu?

Zašto su se autori prihvatili tog djela?

Testirajte jednostavnu ideju: ravnoteža FEN1 ↔ 53BP1 odlučuje hoće li stanica preživjeti udarac svojoj DNK. Ako FEN1 uspije odrezati i zalijepiti fragmente, a 53BP1 nije zadovoljan "blokadom puta", stanica nastavlja kopirati i preživljava; ako ne, šteta se povećava i stanica umire.

Zašto je ovo sljedeće važno?

Nakon što smo razumjeli tko i kako spašava stanicu od „fragmentarnih“ lijekova, moguće je:

• odaberite kombinacije (pojačajte učinak tamo gdje je tumor previše „pametno popravljen“);
• traženje biomarkera (predviđanje odgovora i nuspojava na temelju ponašanja razine FEN1/53BP1);
• učiniti terapiju preciznijom i sigurnijom.

Jednostavna metafora

Zamislite kopiranje DNK kao popločavanje novog puta.

• Alovudin je kao cigla na asfaltnoj traci: valjak prelazi preko nje i ne može dalje, površina se lomi.
• FEN1 je tim radnika za čišćenje: oni odrežu višak "zaklopaca" i pripremaju rubove kako bi cestari konačno mogli ravnomjerno položiti asfalt.
• 53BP1 - Hitna služba s trakom za zaštitu: uoči problem i postavlja traku tako da ga "nitko ne dira". Ponekad je to korisno, ali ako ima previše trake, popravak se potpuno zaustavlja.

Što su znanstvenici pokazali

• Kada je FEN1 isključen, stanice su postale preosjetljive na alovudin: mnoga oštećenja DNK, usporavanje kopiranja, pad preživljavanja. Bez "ekipe za čišćenje", ostaci se ne mogu ukloniti.
• Ako se iz istih stanica ukloni i 53BP1, situacija se djelomično normalizira: „traka“ se uklanja, popravljači mogu ponovno raditi, a stanica bolje podnosi lijek.
• Glavni problem javlja se u područjima gdje se DNK kopira u komadima (tzv. "Okazaki fragmenti"). Tamo je brzo skraćivanje i "lijepljenje" posebno važno - rad FEN1. A 53BP1, ako ga ima previše, ometa taj proces.

Prevođenje iz biologije u svakodnevni život: FEN1 pomaže u "čišćenju" i nastavku popravka platna, čak i ako se naiđe na "ciglu" (alovudin). 53BP1 u razumnim granicama - zaštita perimetra, ali u prekomjernoj količini pretvara se u prometnu gužvu.

Zašto liječnici i farmakolozi to trebaju znati?

• Kombinacije lijekova. Ako je tumor naučio tolerirati "fragmentarne" lijekove, to bi mogao činiti na štetu FEN1. Tada dvostruki udarac ima smisla: fragmentirati DNK + ometati čišćenje (ciljati FEN1). Ovo je još uvijek ideja za istraživanje, ali već s jasnim mehanizmom.
• Tko će imati koristi, a tko neće. Razine FEN1 i ponašanje 53BP1 mogu se smatrati biomarkerima: oni su bolji prediktori odgovora i nuspojava.
• Sigurnost: Razumijevanje FEN1 ↔ 53BP1 puta teoretski bi moglo smanjiti toksičnost za zdrave stanice prilagođavanjem doza i rasporeda.

Važno je ne precjenjivati

To su bili stanični modeli, a ne klinička ispitivanja. Razumijemo mehanizam, ali još ne znamo kako najbolje i sigurno intervenirati kod pacijenata. Potrebna su istraživanja na ljudskom tkivu i s drugim lijekovima iz iste klase.

Zaključak

Lijekovi koji razgrađuju DNK su moćan alat. Ali ishod je određen čišćenjem nakon nesreće. Ako se "čistač" FEN1 nosi s tim i "hitna traka" 53BP1 ne uguši popravak, stanica će preživjeti udarac. Ako ne, slomit će se. Razumijevajući ovaj dijalog između dva proteina, znanstvenici dobivaju nove ideje o tome kako pojačati antikancerogeni učinak i istovremeno smanjiti štetu.