Kako nikotinamid i zeleni čaj "pokreću" samočišćenje kod Alzheimerove bolesti

Znanstvenici s GeroScience Instituta (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer i kolege) otkrili su da nedostatak gvanozin trifosfata (GTP) u neuronima koji stare ometa uklanjanje toksičnih β-amiloidnih plakova, a kombinacija nikotinamida i polifenola EGCG iz zelenog čaja obnavlja zalihe GTP-a, "resetira" endocitozu i autofagiju te štiti stanice od smrti. Studija je objavljena u časopisu GeroScience.

Zašto je ovo važno?

Kod Alzheimerove bolesti (AB), agregati β-amiloida (Aβ) nakupljaju se u mozgu, ometajući sinapse i dovodeći do neuronske smrti. Do sada je većina terapijskih napora bila usmjerena na izravno uništavanje Aβ ili zaštitu neurona od povezanih toksičnih učinaka. Novo istraživanje otvara alternativni put: prilagođavanje energetske ravnoteže neurona kako bi se obnovila njihova sposobnost samočišćenja.

Nedostatak GTP-a inhibira klirens

• Uloga GTP-a: Osim ATP-a, GTP je potreban za funkciju GTP-aktivnih GTPaza (npr. Rab7, Arl8b) koje reguliraju unutarstanični transport i fago-/endocitozu.
• Promjene povezane sa starenjem: S starenjem i u transgeničnom mišjem modelu 3×Tg-AD, zalihe slobodnog GTP-a u neuronima hipokampusa se smanjuju, što remeti funkciju Rab7 i Arl8b te blokira autofagni tok.

Laboratorijska istraživanja

1. GEVAL senzor: Koristeći genetski programirani GEVAL senzor, istraživači su u stvarnom vremenu mjerili razine GTP/GDP u živim neuronima. U starim stanicama, omjer GTP/GDP bio je 40–50% niži nego u mladim stanicama.

2. Modulacija fago- i endocitoze:

   • Rapamicin (stimulator autofagije) neočekivano je dodatno smanjio GTP, pogoršavajući energetsku krizu i ubrzavajući staničnu smrt.

   • Bafilomicin (inhibitor lizosomske fuzije) povećao je GTP, ali je blokirao čišćenje, što je također oštetilo neurone.

3. Povratak mladosti uz pomoć molekula:

• Inkubacija ostarjelih neurona tijekom 16 sati s 2 mM nikotinamida (prekursor NAD⁺) i 2 µM EGCG iz zelenog čaja vratila je razine GTP-a na one u mladim stanicama.
• To je rezultiralo aktivacijom Rab7-posredovane endocitoze i Arl8b-ovisne autofagije, što je rezultiralo:
  • Značajno uklanjanje unutarstaničnih Aβ agregata,
  • Poboljšanje neuronskog preživljavanja za 30–40%,
  • Smanjenje markera oksidativnog stresa (nitracija proteina).

Citati autora

„Pokazali smo da nedostatak GTP-a povezan sa starenjem u neuronima nije nepovratan dio starenja, već meta koju je moguće liječiti. Njegova obnova doslovno 'ponovno pokreće' fagocitozu i endocitozu, omogućujući stanicama da se same riješe toksina“, komentira voditelj studije dr. Ricardo Santana.

„EGCG i nikotinamid se već koriste u klinici i sada je jasno kako njihova kombinacija može izravno utjecati na neuronsku proteostazu i potencijalno usporiti ili čak preokrenuti napredovanje Alzheimerove bolesti“, dodaje koautor profesor James McWhirt.

Autori posebno ističu tri ključne točke:

1. Nedostatak GTP-a kao reverzibilna meta
   „Čini se da rane faze Alzheimerove bolesti karakterizira funkcionalni deficit GTP energije, a ne potpuna smrt neurona“, napominje dr. Ricardo Santana. „Obnavljanjem GTP-a u biti 'resetiramo' mehanizme samočišćenja stanica i dajemo neuronima priliku za preživljavanje.“

2. Sinergija nikotinamida i EGCG-a
   „Nikotinamid je uključen u regeneraciju NAD⁺ i neizravno podržava biosintezu GTP-a, dok EGCG aktivira antioksidativne putove putem Nrf2“, objašnjava prof. James McWhirt. „Njihova kombinacija imala je iznenađujuće snažan učinak na obnavljanje autofagije i endocitoze.“

3. Brzi put do klinike
   „Obje komponente su već u kliničkoj upotrebi i imaju povoljan sigurnosni profil“, dodaje dr. Grant Brewer. „To otvara stvarnu mogućnost testiranja na pacijentima s ranim simptomima kako bismo potvrdili naše preliminarne nalaze i brzo prešli na terapiju.“

Izgledi za kliničku primjenu

• Dostupni sastojci: Nikotinamid i EGCG navedeni su kao sigurni aditivi za hranu, što olakšava prijelaz na klinička ispitivanja.
• Program ispitivanja: Znanstvenici planiraju pilot studije na pacijentima u ranim fazama Alzheimerove bolesti kako bi procijenili doziranje, trajanje liječenja i podnošljivost.
• Novi terapijski ciljevi: Obnavljanje neuronske GTP energije moglo bi nadopuniti postojeće pristupe usmjerene na patologiju Aβ i tau proteina, stvarajući sveobuhvatne strategije liječenja.

Zaključak: Ova studija identificira nedostatak GTP-energije kao ključni reverzibilni uzrok nakupljanja toksičnih proteina i predlaže molekularni „ključ“ - kombinaciju nikotinamida i EGCG-a - za obnovu neuronskog samočišćenja i zaštitu od neurodegeneracije.