Gušterača ↔ hipokampus: pronađeno je "njihalo" dnevno-noćnog raspoloženja

Istraživači su opisali novu povratnu spregu između gušterače i hipokampusa koja regulira cirkadijalne varijacije u ponašanju povezanom s depresijom i manijom. Kod osoba s bipolarnim poremećajem, iPSC-otočići gušterače pokazali su defekt u lučenju inzulina povezan s povećanom ekspresijom gena RORβ. Umjetno pojačavanje RORβ u mišjim β stanicama izazvalo je "depresivne" reakcije tijekom dana i "manije slične" reakcije noću, putem promjena u inzulinu i neuronskoj aktivnosti hipokampusa. Autori predlažu model "gušterača↔hipokampus" u kojem metabolizam i cirkadijalni sat rade zajedno kako bi utjecali na ponašanje. Studija je objavljena u časopisu Nature Neuroscience.

Pozadina

Kod bipolarnog poremećaja (BP) vrlo su česti metabolički poremećaji - inzulinska rezistencija, dijabetes, fluktuacije apetita i tjelesne težine. Istovremeno, BP karakteriziraju dnevne fluktuacije sna, energije i raspoloženja. Veza je uočljiva, ali mehanizam koji izravno povezuje metabolizam i mozak "na satu" dugo je nedostajao.

• Inzulin utječe na mozak. Receptori inzulina nalaze se u hipokampusu; hormon može promijeniti neuronsku ekscitabilnost i sinaptičku plastičnost. Međutim, ostalo je nejasno može li ritam lučenja inzulina iz same gušterače "pumpati" raspoloženje tijekom cirkadijalnog ciklusa.
• Hipokampus nije samo za pamćenje. Osim pamćenja, uključen je u regulaciju emocija i stresa. Neravnoteža u njegovoj mrežnoj aktivnosti povezana je s depresivnim i maničnim stanjima, ali izvor perifernog "metaboličkog pogona" za te promjene nije bio očit.
• Sat i transkripcijski faktor RORβ. Cirkadijalni geni koordiniraju ritmove u tkivima. RORβ je transkripcijski faktor "sata"; njegova uloga u β-stanicama gušterače i mogući utjecaj na ponašanje putem inzulina uglavnom su nepoznati.
• Glavni razmak. Nije prikazano:
  1. da defekt u β-stanicama (i ne samo u mozgu) može uzrokovati promjene u emocionalnom ponašanju iz dana u noć;
  2. da postoji povratna sprega između gušterače i hipokampusa (gušterača → inzulin → hipokampus → odgovor → naknadno lučenje inzulina).

Ideja djela

• Ispitati ima li udio pacijenata s bipolarnim poremećajem stanične dokaze o defektnoj sekreciji inzulina (na iPSC otočićima).
• Modelirati kod miševa selektivno pojačanje RORβ u β stanicama kako bi se vidjelo hoće li to izazvati predvidljive dnevne promjene inzulina, promijeniti ekscitabilnost hipokampusa i dovesti do depresivnih/maničnih bihevioralnih fenotipova.
• Testirati ideju dvosmjernog kruga "gušterača ↔ hipokampus" koji bi mogao objasniti dnevne promjene raspoloženja kod bipolarnog poremećaja.

Drugim riječima, autori smanjuju jaz između kliničkih opažanja (metaboličke komorbiditete i cirkadijalni poremećaji kod bipolarnog poremećaja) i specifičnog mehanizma kojim inzulinski ritmovi iz gušterače mogu restrukturirati aktivnost hipokampusa i, posljedično, ponašanje.

Što su točno učinili?

• U staničnim modelima (iPSC otočići) pacijenata s bipolarnim poremećajem pronađen je nedostatak inzulina i njegova povezanost s povećanim RORβ.
• Kod miševa je lokalno povećanje RORβ u β stanicama tijekom dana smanjilo oslobađanje inzulina → hiperaktivnost hipokampusa i depresivno ponašanje; ova promjena imala je odgođeni učinak noću - inzulin se povećao, neuroni hipokampusa su se "smirili", pojavile su se manične reakcije.
• Rezultat je dvosmjerna petlja: gušterača podešava hipokampus putem inzulina, a stanje hipokampusa mijenja naknadnu sekreciju inzulina, uspostavljajući inverziju ponašanja dan-noć.

Zašto je ovo važno?

Veza između psihijatrije i metabolizma odavno je uočena: inzulinska rezistencija i dijabetes češći su kod bipolarnog poremećaja, a poremećaji cirkadijalnog ritma jedno su od „lica“ bolesti. Novi rad sugerira mehanističku vezu - hormon inzulin i sat koji sinkronizira periferiju i mozak. To pomaže objasniti zašto neki pacijenti doživljavaju „valove“ raspoloženja ovisno o dobu dana.

Kako se ovo uklapa u poznatu biologiju?

• Inzulin i pamćenje. Inzulinski receptori prisutni su u hipokampusu; inzulinska signalizacija uključena je u plastičnost i kodiranje pamćenja. Metabolički poremećaji utječu na hipokampalne krugove i kognitivne funkcije.
• Cirkadijalni faktori i raspoloženje. Brojni transkripcijski faktori "sata" već su povezani s dnevnim fluktuacijama afekta; činjenica da krug također uključuje periferni hormon doprinosi ukupnoj slici.
• Paralelni nalazi: Srodni modeli manipulirali su lučenjem inzulina (npr. putem Syt7) i pronašli slične fluktuacije u emocionalnom ponašanju između dana i noći - neizravna podrška za „metaboličku polugu“ raspoloženja.

Što to ne znači

• Ovo je predkliničko: stanični modeli i miševi. Prerano je govoriti o „liječenju bipolarnog poremećaja inzulinom“ ili „inhibitorima/agonistima RORβ“ kod ljudi. Potrebna je potvrda kod pacijenata: imaju li podskupine bipolarnog poremećaja stabilne poremećaje inzulinskog ritma koji koreliraju s aktivnošću hipokampusa i dnevnim promjenama raspoloženja?

Moguće praktične implikacije (ako hipoteza izdrži detaljnu analizu)

• Vremenski raspored terapije. Prilikom propisivanja lijekova i bihevioralnih intervencija uzmite u obzir doba dana; prilagodite spavanje, laganu prehranu kao dio liječenja.
• Metabolički probir kod bipolarnog poremećaja: inzulinska rezistencija i poremećeni ritmovi jedenja/spavanja potencijalne su mete za stabilizaciju afekta.

Zaključak

Rad u časopisu Nature Neuroscience nudi smjelu ideju: inzulin iz gušterače i neuroni u hipokampusu tvore povratnu petlju koja mijenja raspoloženje svakog sata. Ako se taj krug potvrdi kod ljudi, to bi moglo objasniti neke od metaboličkih komorbiditeta kod bipolarnog poremećaja i predložiti nova područja primjene, od vremena terapije do ciljeva na osi metabolizam↔mozak.