Gripa i COVID-19 mogu 'probuditi' uspavane stanice raka dojke u plućima

Rad objavljen u časopisu Nature povezuje zarazne bolesti i onkologiju izravnom vezom: uobičajeni respiratorni virusi - gripa i SARS-CoV-2 - sposobni su "probuditi" diseminirane stanice raka dojke koje su godinama mirovale u plućima nakon uspješnog liječenja. Koristeći mišje modele, autori su pokazali da samo nekoliko dana nakon infekcije takve stanice gube svoj "uspavani" fenotip, počinju se dijeliti i za dva tjedna razvijaju metastatska žarišta. Ključ promjene je upalni medijator interleukin-6 (IL-6). Analiza UK Biobank i baze podataka Flatiron Health dodala je ljudski kontekst: "preživjeli" od raka koji su imali COVID-19 imali su gotovo dvostruko veći rizik od smrti od raka, a pacijenti s rakom dojke imali su veći rizik od naknadnog otkrivanja metastaza u plućima.

Što su točno učinili?

• Modelirali smo „uspavane“ diseminirane stanice (DCC) raka dojke u plućima na liniji MMTV-Her2: pojedinačne HER2⁺ stanice godinama održavaju „mirni“ mezenhimalni fenotip i gotovo se ne dijele. Zatim smo zarazili miševe virusom influence A ili SARS-CoV-2 MA10 prilagođenim miševima i pratili sudbinu tih stanica tijekom vremena.
• „Buđenje“ je mjereno povećanjem broja HER2⁺ stanica, pojavom markera diobe Ki-67 i pomakom od mezenhimalnih značajki (vimentin) prema epitelnijim (EpCAM).
• Ponovili smo eksperiment na miševima s izbačenim Il6 genom kako bismo testirali uzročnu ulogu IL-6 i analizirali imunološku „pozadinu“ u plućima – što CD4⁺ i CD8⁺ T stanice rade nakon infekcije.
• U „ljudskom dijelu“ proučavane su dvije baze podataka: UK Biobank (preživjeli od različitih vrsta raka) i Flatiron Health (36 845 pacijenata s rakom dojke) kako bi se razumjelo kako povijest COVID-19 korelira s rizikom od smrti i plućnih metastaza.

Ključni rezultati i brojke

• Kod miševa: "buđenje" u danima. Nakon gripe i nakon SARS-CoV-2, broj HER2⁺ stanica u plućima postupno se povećava do 3. i 9. dana, a snažno do 28. dana; udio Ki-67⁺ (stanica koje se dijele) se povećava; fenotip se mijenja iz "mirnih" mezenhimalnih u proliferativne. Svi ovi prijelazi ovise o IL-6: kod Il6-KO miševa gotovo da nema "porasta", iako se sam virus replicira u plućima na sličan način.
• Imunološka „arhitektura“ je protiv nas. U postvirusnom razdoblju, CD4⁺ T stanice paradoksalno podržavaju metastatski teret potiskivanjem aktivacije i citotoksičnosti CD8⁺ stanica; same DCC također ometaju punu aktivaciju T-stanica u plućnom mikrookruženju.
• Kod ljudi: signal rizika nakon COVID-19. U britanskoj biobanci, među pacijentima oboljelima od raka kojima je dijagnoza postavljena u dalekoj prošlosti (≥5 godina prije pandemije), pozitivan PCR test SARS-CoV-2 povezan je s povećanom smrtnošću:
  - od svih uzroka: OR 4,50 (95% CI 3,49-5,81);
  - smrtnost koja nije povezana s COVID-om: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - smrtnost od raka: OR 1,85 (1,14-3,02).
  Učinak je bio maksimalan u prvim mjesecima nakon infekcije (u kratkom razdoblju promatranja, OR za smrtnost od raka skočio je na 8,24), a zatim značajno oslabio. U Flatiron Healthu, među ženama s rakom dojke, anamneza COVID-19 bila je povezana s povećanim rizikom od naknadne dijagnoze plućnih metastaza: HR 1,44 (1,01-2,05).

Zašto je ovo važno?

• Novi mehanizam za recidiv. Rad pokazuje da bi „normalna“ upala pluća uzrokovana virusima mogla biti upravo okidač koji isključuje program mirovanja u pojedinačnim tumorskim stanicama i odvezuje im ruke za rast. To djelomično objašnjava prekomjernu smrtnost od raka u prvim godinama pandemije, koja nije ograničena samo na kašnjenja u probiru i liječenju.
• Precizna meta i vremenski prozor. Čini se da je signalna os IL-6/STAT3 ključna upravo u ranoj fazi nakon infekcije, što sugerira da bi potencijalne preventivne intervencije trebale biti vremenski osjetljive i ciljane.

Što bi to moglo značiti u praksi

• Za preživjele od raka
  • Prevencija respiratornih infekcija (cijepljenje protiv gripe i COVID-19 prema preporukama, sezonski oprez, pravovremeno liječenje) dobiva dodatno značenje - to nije samo zaštita od teškog tijeka, već i potencijalno smanjenje rizika od raka u narednim mjesecima nakon bolesti.
  • U slučaju prethodne infekcije, ima smisla povećati onkovigilanciju u kratkom „post-infekcijskom“ razdoblju (na primjer, ne odgađati kontrolne preglede ako su već indicirani prema planu).
• Za liječnike i zdravstvene sustave:
  • Postoji razlog za razmatranje stratifikacije rizika kod preživjelih od raka koji su nedavno imali virusnu infekciju i za testiranje ciljane protuupalne profilakse u kliničkim ispitivanjima (uključujući i blokadu IL-6), uzimajući u obzir rizike i kontraindikacije.
  • Važno je ne generalizirati nalaze na sve i svakoga: govorimo o rizičnim skupinama i jasnom vremenskom intervalu, a ne o kroničnom suzbijanju upale.

Kako se ovo uspoređuje s prethodnim podacima?

Već se prije tvrdilo da je upala „poticaj“ za metastaze; pandemija je pružila jedinstveni „prirodni“ test te hipoteze. Novi rad povezuje kauzalni eksperiment na miševima sa stvarnim kohortama i ukazuje na IL-6 kao središnji čvor. Popularno prepričavanje od strane samog časopisa Nature i specijaliziranih medija naglašava istu vezu između mehanizma i epidemiologije.

Ograničenja

• Mišji modeli nisu ekvivalentni ljudskim: doze virusa, vrijeme i opseg učinka ne mogu se izravno prenijeti.
• UK Biobank i Flatiron su opservacijski: postoje mogući preostali zbunjujući čimbenici (neuračunate infekcije kod „negativnih“, razlike u pristupu skrbi, testiranju, cijepljenju).
• Fokus je na raku dojke i metastazama pluća; ostali tumori/organi zahtijevaju zasebno testiranje. Međutim, konzistentnost signala povećava povjerenje u cjelokupni model.

Što je sljedeće?

• Klinička ispitivanja vremenski osjetljivih strategija kod preživjelih od raka respiratornih infekcija: od blokatora IL-6 do protokola „pojačanog nadzora“ u prvim mjesecima.
• Usavršavanje biomarkera buđenja (IL-6, transkripcijski potpisi DCC-a, imunološki profili pluća) i mapiranje prozora rizika prema vremenu nakon infekcije.
• Testiranje proteže li se mehanizam na druge tumore i druge okidače upale pluća.

Izvor: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. i dr. Respiratorne virusne infekcije bude metastatske stanice raka dojke u plućima. Nature (2025). (Online 30. srpnja 2025.). Ključni mehanistički i epidemiološki nalazi, uključujući ulogu IL-6, procjene zdravstvenog rizika UK Biobank i Flatiron, navedeni su u izvornom članku i dalje raspravljeni u uvodniku Naturea.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0