Gliomi na meti flavonoida: mehanizmi djelovanja i pametni oblici isporuke

Gliomi su najčešći tumori središnjeg živčanog sustava, a glioblastom ostaje njihovo najagresivnije lice. Čak i uz operaciju, radioterapiju i temozolomid, prognoza za mnoge pacijente je sumorna. U tom kontekstu koriste se nekonvencionalne ideje - od virusnih vektora do... prehrambenih polifenola. Novi pregled u časopisu Nutrients prikupio je podatke o tri "zvijezde" biljnih flavonoida - luteolinu, kvercetinu i apigeninu - i njihovim antitumorskim učincima u staničnim i životinjskim modelima glioma, a istovremeno je uklonio glavnu prepreku: kako dostaviti te molekule kroz krvno-moždanu barijeru (KMB) i zadržati ih u krvi dovoljno dugo da budu korisne.

Ukratko: sva tri spoja mogu zaustaviti diobu stanica glioma, pokrenuti apoptozu, ometati stvaranje krvnih žila i migraciju tumora - ali bioraspoloživost je niska, metabolizam brz i slabo prolaze kroz KMB. Stoga je glavni napredak sada u pametnim oblicima isporuke (nanoliposomi, mikeli, "bilosomi", PLGA nanočestice, pa čak i intranazalni gel sustavi).

Pozadina

Gliomi su najčešći primarni tumori središnjeg živčanog sustava, a glioblastom ostaje njihova najagresivnija varijanta: čak i uz operaciju, radioterapiju i temozolomid, prognoza je često nepovoljna. To potiče potragu za adjuvantnim i kombiniranim pristupima koji mogu istovremeno napasti proliferaciju tumora, invaziju, angiogenezu i otpornost na lijekove. U tom kontekstu, postoji sve veći interes za prehrambene polifenole - molekule s djelovanjem na više ciljeva (regulacija PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glikoliza, EMT, angiogeneza), među kojima se ističu flavonoidi luteolin, kvercetin i apigenin. U predkliničkim modelima glioma, oni inhibiraju rast i migraciju stanica, pokreću apoptozu i povećavaju osjetljivost na zračenje/kemoterapiju.

Međutim, glavni razlog zašto „prirodni“ kandidati još nisu stigli do klinike je farmakokinetika i barijere u isporuci. Luteolin, kvercetin i apigenin karakteriziraju se niskom topljivošću i brzom konjugacijom te slabo prolaze kroz krvno-moždanu barijeru; „pločaste“ koncentracije očito su nedovoljne za terapijski učinak. Stoga je fokus istraživanja na pametnim nosačima (nanoliposomi, polimerne micele, PLGA nanočestice, „bilosomi“, intranazalni gelovi) koji povećavaju bioraspoloživost, produžuju cirkulaciju i poboljšavaju prodiranje u tumor, kao i na testiranju sinergija s radioterapijom i temozolomidom za režime koji štede dozu. Upravo taj translacijski jaz - između uvjerljive biologije i isporuke do cilja - pokušava se zatvoriti modernom literaturom.

U konačnici, znanstveni izazov je potvrditi u standardiziranim predkliničkim modelima da flavonoidni nanooblici dosežu učinkovite koncentracije u tumorskom tkivu i poboljšavaju „tvrde“ ishode (volumen, Ki-67, angiogeneza, preživljavanje), identificirati biomarkere odgovora (uključujući potpise mikroRNA i metaboličke učinke), a zatim prenijeti najbolje kandidate u rana klinička ispitivanja kao adjuvanse prema trenutnim standardima.

Tko je tko i kako to funkcionira

• Luteolin (peršin, celer, majčina dušica, menta): u modelima glioma smanjuje PI3K/AKT/mTOR puteve, povećava ROS stres i mitohondrijsku propusnost, aktivira kaspaze 3/8/12, pomiče ravnotežu lipidnih medijatora prema ceramidima (antitumorska signalizacija) i smanjuje S1P. Postoje dokazi o učinku na mikroRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) i regulator Musashi proteina koji veže RNA, što neizravno smanjuje invaziju i otpornost na lijekove. Kod miševa, ksenografti GBM-a se smanjuju bez gubitka težine ili hepatotoksičnosti.
• Kvercetin (luk, jabuke, bobičasto voće, kupus): osim antiproliferativnog učinka, sinergijski djeluje s klasičnom kemoterapijom (u brojnim modelima - s cisplatinom; u gliomu - s temozolomidom, smanjio je toksičnost za tjelesnu težinu). U ksenograftima je smanjio volumen tumora, Ki-67, inhibirao EMT (N-kadherin, vimentin, β-katenin, ZEB1 su pali; E-kadherin je rastao), a nanoforme s kvercetinom su prekinule neoangiogenezu putem VEGFR2.
• Apigenin (kamilica, peršin, celer, majčina dušica): inhibira migraciju i pokreće apoptozu u stanicama; u živim modelima učinak je manje stabilan. U jednoj studiji dobiven je samo umjeren odgovor protiv glioma C6; u drugoj je apigenin djelovao kao radiosenzibilizator - potisnuo je glikolizu (HK, PFK, PK, LDH), smanjio GLUT1/3 i PKM2 te tako učinio stanice osjetljivijima na zračenje od 8 Gy.

Gotovo sve ove molekule pate od istog problema: slabe topljivosti, niske oralne bioraspoloživosti, brze konjugacije u jetri i slabog prodiranja krvno-moždane barijere. Stoga se istraživači okreću tehnologijama dostave - i čini se da to funkcionira.

Kako se "dostavljaju" do cilja

• Nanoliposomi i polimerni miceli (uključujući MPEG-PCL): stabiliziraju molekulu, poboljšavaju profil distribucije, povećavaju apsorpciju stanicama glioma.
• Bilosomi i sustavi obloženi kitozanom za intranazalni put: povećavaju fluidnost membrane/vrijeme zadržavanja u nosnoj šupljini i poboljšavaju pristup središnjem živčanom sustavu, zaobilazeći neke barijere.
• PLGA nanočestice, „magnetoliposomi“, konjugati albumina/laktoferina itd.: poboljšavaju transport kroz KMB i akumulaciju u tumoru; pojedinačne platforme specifično nose kvercetin + metabolički inhibitor (3-BP), što je smanjilo angiogenezu i volumen tumora kod miševa.

Da budemo pošteni, sve je ovo još uvijek predkliničko. Nijedan od spojeva još nije dospio do randomiziranih ispitivanja na pacijentima s gliomima, a usporedivost studija na životinjama ograničena je različitim dizajnom, dozama i trajanjem. Ali postoje neki tragovi o tome s čime ih kombinirati.

Što može pojačati učinak u budućnosti

• Kombinacije s radioterapijom (apigenin kao radiosenzibilizator) i s temozolomidom/drugim citostaticima (kvercetin/luteolin) su ideja za testiranje režima s uštedom doze.
• Profiliranje mikroRNA: luteolin/apigenin vjerojatno mijenja 'mrežu' regulacije tumorskih gena; sustavna omnika mogla bi sugerirati ciljeve i biomarkere odgovora.
• PK/PD modeliranje: pomoći će u odabiru režima doziranja i „prozora“ za održavanje terapijskih koncentracija u tumorskom tkivu uz minimalne rizike.
• Standardizacija modela: danas raznolikost metoda otežava usporedbu učinaka između studija; potrebni su protokoli s ujednačenim krajnjim točkama (volumen, Ki-67, vaskularna gustoća, preživljavanje).

Konačno, važan „zemaljski“ zaključak: pijenje čaja od kamilice ili jedenje više peršina je, naravno, dobra, ali ne i terapija za gliom. Koncentracije učinkovite u eksperimentima neusporedive su s onima koje pruža redovita prehrana, a pristup dodataka prehrani ima i rizike i iluzije. Ako ove molekule imaju kliničku budućnost, onda u nanooblicima i u kombiniranim režimima, a ne kao neovisni „prirodni lijekovi“.

Sažetak

Luteolin, kvercetin i apigenin pokazuju uvjerljivu antigliomsku aktivnost u staničnim linijama i životinjama, ali njihov put do klinike ograničen je farmakokinetikom i KMB-om. Arsenal već uključuje tehnološka rješenja za isporuku i logične kombinacije s radioterapijom/kemoterapijom; sljedeći korak su dobro osmišljena predklinička i klinička ispitivanja s biomarkerima odgovora.

Izvor: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. i dr. Dijetetski polifenoli: luteolin, kvercetin i apigenin kao potencijalni terapijski agensi u liječenju glioma. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202