Eksperimentalna terapija mogla bi dovesti do univerzalnog antivirusnog lijeka

U časopisu Science Translational Medicine opisana je eksperimentalna antivirusna terapija širokog spektra: skup od 10 gena inducibilnih interferonom (ISG) dostavlja se stanicama putem mRNA u lipidnim nanočesticama. Ovo kratkotrajno "uključivanje" antivirusnih proteina zaustavilo je replikaciju virusa u staničnoj kulturi i oslabilo bolest kod hrčaka i miševa zaraženih gripom i SARS-CoV-2. Učinak traje otprilike 3-4 dana i namijenjen je kao alat za brzu zaštitu od izbijanja nepoznatih virusa.

Pozadina

Zašto uopće „univerzalni“ antivirusni lijek?
Klasični lijekovi i cjepiva obično ciljaju određeni virus i/ili soj. To ostavlja „rupu“ u prvim tjednima izbijanja novih patogena i kada se pojavi otpornost. Stoga postoji sve veći interes za antivirusne lijekove usmjerene na domaćina - lijekove koji uključuju ili prilagođavaju vlastite obrambene putove domaćina i tako pružaju širok spektar djelovanja. Takve pristupe virusnim mutacijama potencijalno je teže zaobići i mogu djelovati dok ne budu dostupni ciljani lijekovi i cjepiva.

Zaštita interferonom i ISG su prirodni "štit" stanice.
Interferoni tipa I pokreću ekspresiju stotina gena induciranih interferonom (ISG), čiji kombinirani rad potiskuje virus u različitim fazama životnog ciklusa. Za mnoge ISG-ove mehanizmi su poznati (MxA, OAS/RNase L, IFIT, itd.), za neke se još uvijek proučavaju, ali princip "multifaktorskog zida" je dobro utvrđen. Ideja o "privremenom uključivanju" jezgre ovog programa sintetičkim putem čini se logičnom.

Ljudski 'eksperiment' s prirodom: nedostatak ISG15.
Promatranja ljudi s nasljednim nedostatkom ISG15 sugerirala su središnju hipotezu novog rada: u ljudskim stanicama, odsutnost ISG15 uklanja inhibiciju regulatora USP18 i dovodi do produljenog IFN-I signala; takve stanice pokazuju povećanu otpornost na niz virusa (u kulturi i primarnim stanicama). To se razlikuje od miševa i naglašava specifičnost vrste interferonske mreže.

Zašto mRNA „koktel“ od nekoliko ISG-ova?
Pojedinačni ISG-ovi djeluju na različite čvorove virusnog ciklusa; kombinacija nekoliko gena teoretski pruža aditivnu/sinergističku barijeru i smanjuje šanse da virus „proklizi“. Presedani za široki antivirusni potencijal pojedinačnih ISG-ova već su opisani, ali paralelna ekspresija „desetaka“ ključnih ISG-ova pokušaj je približavanja stanice fiziološkom stanju „spremnosti za interferon“ bez sistemske primjene IFN-a i njegovih nuspojava.

Dostava u pluća: zašto je teška i relevantna.
Za respiratorne viruse, lokalna zaštita u dišnim putovima je optimalna. Lipidne nanočestice (LNP) su dokazana platforma za dostavu mRNA, ali intranazalni/inhalacijski put ima posebne zahtjeve: stabilnost tijekom aerosolizacije, prolaz kroz sluz i surfaktant, „podešavanje“ sastava (npr. PEG-lipid) i puta primjene. To se aktivno proučava posljednjih godina.

Po čemu se ovaj novi rad razlikuje od prethodnih napora?
Autori u časopisu Science Translational Medicine sastavili su multi-mRNA koktel od 10 ISG-ova u jednoj LNP formuli, lokalno ga primijenili u dišni sustav glodavaca i pokazali kratkoročno (≈3-4 dana) širokospektralno „antivirusno stanje“ protiv gripe i SARS-CoV-2 - i profilaktički i s terapijskim učinkom u modelu. Konceptualno, ovo je most prema ranim danima epidemije, dok ne postoji specifična terapija.

Ograničenja pristupa i pitanja za budućnost.
Ovo je još uvijek predklinička studija (stanice, miševi, hrčci); potrebna je optimizacija dostave u pluća, proučavanje toksikologije, učestalost "punjenja" zaštite bez pretjerane upale i kompatibilnost s formiranjem adaptivnog imuniteta. Područje usmjereno na domaćina aktivno se razvija, ali zahtijeva delikatnu ravnotežu učinkovitosti i sigurnosti.

Ideja inspirirana rijetkim imunološkim defektom

Osnova su opažanja ljudi s nedostatkom ISG15: njihov put interferona tipa I kronično je blago aktiviran, a njihove stanice su iznenađujuće otporne na mnoge viruse. Duchamp Bogunovićev tim odlučio je ne isključiti ISG15 (što bi imalo desetke nuspojava), već selektivno "uključiti" desetak ključnih ISG-ova koji pružaju glavni antivirusni oklop.

Kako prototip funkcionira

• Jedna lipidna nanočestica sadrži 10 mRNA koje kodiraju odabrane ISG-ove.
• Nakon ulaska u stanice, sintetiziraju deset "čuvara" urođenog imuniteta tijekom nekoliko sati ili dana, stvarajući privremeno antivirusno stanje.
• Ključna ideja: niska doza i kratka ekspresija → manje upale nego kod osoba s kongenitalnim defektom ISG15, ali dovoljno da se virus drži na distanci.

Što je prikazano u radu

• In vitro: zaštita stanica od raznih virusa; autori „još nisu pronašli virus koji bi probio“ takvu barijeru (oprez: radi se o staničnoj kulturi).
• In vivo (glodavci): kada se profilaktički primjenjuje kao kapi „u pluća kroz nos“, lijek smanjuje replikaciju i težinu bolesti tijekom gripe i infekcije SARS-CoV-2.
• Trajanje: otprilike 3-4 dana zaštite; autori ovo pozicioniraju kao „most“ za rizične skupine (medicinski radnici, domovi za starije i nemoćne, obitelji pacijenata) u prvim danima epidemije.

Zašto je ovo važno?

Većina antivirusnih lijekova i cjepiva specifična je za jedan patogen. Pristup zasnovan na genu ovisnom o domaćinu nudi mogućnost širokog spektra djelovanja - čak i kada patogen još nije identificiran. Istovremeno, privremena aktivacija urođene zaštite ne ometa stvaranje pamćenja (adaptivnog imuniteta) na sam virus.

Ograničenja i otvorena pitanja

• Za sada je ovo predklinička faza: stanice, miševi, hrčci. Još uvijek postoji put do ljudi.
• Dostava u pluća je usko grlo: moramo poboljšati učinkovitost dolaska nanočestica do pravih stanica.
• Prozor učinkovitosti i sigurnost: koliko je stabilan učinak protiv različitih sojeva i porodica virusa? Koliko često možete "napuniti" obranu bez pretjerane upale?
• Sukob interesa i intelektualno vlasništvo: patentna prijava za kombinaciju 10 ISG (Medicinski fakultet Icahn na Mount Sinai) i sudjelovanje autora u startupu Lab11 Therapeutics.

Kontekst: Zašto uopće "funkcionira" na ovaj način?

Kod ljudi s nedostatkom ISG15, stanice pokazuju poboljšani program interferonskog odgovora i nemaju povećanu osjetljivost na viruse (za razliku od miševa). Ova opažanja činila su osnovu hipoteze: umjerenim i kratkim uključivanjem „jezgre“ interferonske zaštite (10 ISG) moguće je postići univerzalnu barijeru bez kronične upale.

Što je sljedeće?

Autori tehnologiju nazivaju kandidatom za „rane dane“ sljedeće pandemije – univerzalnim štitom dok svijet razvija ciljana cjepiva i lijekove. Neposredni koraci su optimizacija isporuke, procjena toksikologije i trajanja zaštite, a zatim rasprava o ranim ispitivanjima na ljudima. Primjena na velikoj skali zahtijevat će neovisne replikacije i regulatorni dijalog.

Izvor: Članak u časopisu Science Translational Medicine (13. kolovoza 2025.) i priopćenje za javnost Medicinskog centra Sveučilišta Columbia. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57