Nexavar

Nexavar je lijek koji inhibira proliferaciju tumorskih stanica.

Lijek sadrži komponentu sorafenib koja usporava djelovanje brojnih enzima iz podkategorije kinaza. Među njima su unutarstanične kinaze, kao i one smještene na površini stanice (BRAF i c-CRAF s FLT-3, a također i KIT s VEGFR-1, -2 i -3, kao i RET s PDGFR-β). Mnoge kinaze, čije djelovanje usporava sorafenib, uključene su u prijenos signala do neoplastičnih stanica, kao i u procese angiogeneze i apoptoze.

Indikacije Nexavara

Koristi se za liječenje karcinoma bubrežnih stanica raširene prirode. Na primjer, lijek se propisuje u slučaju progresivnog oblika bolesti kod osoba kojima prethodna terapija interferonom-α ili IL-2 nije pomogla.

Osim toga, koristi se za hepatocelularni karcinom (kao lijek izbora za ovu patologiju).

[ 1 ], [ 2 ]

Otpustite obrazac

Terapeutski agens se izdaje u tabletama - 28 komada u blister pakiranju. U kutiji se nalaze 4 pakiranja.

Farmakodinamiku

U testiranju je pokazano da sorafenib inhibira humani hepatocelularni karcinom, karcinom bubrežnih stanica i neke druge ksenografte humanih tumora kod miševa kojima je abliran timus.

Modeli karcinoma bubrežnih stanica i karcinoma jetre pokazuju smanjenu angiogenezu unutar tumorskog tkiva i povećanu apoptozu unutar tumorskih stanica. Model raka jetre također je pokazao smanjenu signalizaciju u tumorske stanice sa sorafenibom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene sorafeniba, bioraspoloživost je približno 38-49%. Poluvrijeme eliminacije je u rasponu od 25-48 sati.

Nakon ponovljene primjene sorafeniba u 7-dnevnom ciklusu, akumulacija lijeka unutar tijela povećava se 2,5-7 puta (u usporedbi s jednokratnom primjenom tablete). Tijekom tjedna kontinuirane upotrebe lijeka postiže se ravnotežna razina sorafeniba u serumu (omjer Cmax i Cmin je manji od 2).

Nakon oralne primjene, Cmax vrijednosti sorafeniba opažaju se nakon 3 sata. Kada se uzima s hranom koja sadrži umjerenu količinu masti, bioraspoloživost lijeka ostaje gotovo nepromijenjena, ali kada se uzima s masnom hranom, smanjuje se za 29% (u usporedbi s uzimanjem na prazan želudac).

Primjena doze veće od 0,4 g rezultira nelinearnim porastom Cmax i AUC u serumu (dobivene vrijednosti su niže od onih koje se očekuju u slučaju linearne kinetike).

In vitro ispitivanje je pokazalo da je sorafenib sintetiziran u protein u 99,5%.

Oksidacija sorafeniba provodi se u jetri putem elementa CYP3 A4. Uz to, glukuronidacija se događa putem UGT1 A9. Potrebno je uzeti u obzir da se u gastrointestinalnom traktu konjugati lijeka razgrađuju djelovanjem bakterijske glukuronidaze, uslijed čega se nekonjugirana aktivna komponenta reapsorbira (primjena zajedno s neomicinom smanjuje stvaranje nekonjugiranog elementa u gastrointestinalnom traktu, zbog čega se prosječna razina bioraspoloživosti lijeka smanjuje za 54%).

Nakon oralne primjene otopine lijeka (doza od 0,1 g), oko 96% tvari izluči se unutar 14 dana (77% kroz crijeva, a 19% kroz bubrege u obliku derivata). Otprilike 51% lijeka izlučuje se nepromijenjeno - samo kroz crijeva (ne opaža se nepromijenjena komponenta u urinu).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Doziranje i administracija

Samo liječnici s iskustvom u korištenju antitumorskih sredstava mogu provoditi liječenje lijekom.

Potrebna dnevna doza je 0,8 g lijeka (2 tablete od 0,2 g, 2 puta dnevno). Lijek se ne smije uzimati s hranom bogatom mastima. Tablete se gutaju cijele, ispiru se s puno obične vode.

Trajanje ciklusa liječenja odabire liječnik, uzimajući u obzir toleranciju i ljekoviti učinak. Ako se uoče jaki toksični znakovi, lijek se prekida; u slučaju slabih ili umjerenih negativnih manifestacija, doza lijeka se smanjuje ili se liječenje privremeno prekida.

Po potrebi, dnevni unos se može smanjiti na 0,4 g, što se dijeli u 2 doze.

Uzimajući u obzir ozbiljnost pokazatelja toksičnosti, doza se mijenja prema sljedećim shemama:

• 1. stupanj epidermalne toksičnosti – terapija se nastavlja bez prilagođavanja doze lijeka; propisuju se dodatne simptomatske tvari;
• 2. stupanj (1. epizoda) - dnevna doza lijeka smanjuje se na 0,4 g, a propisuju se i simptomatske mjere. Ako toksični znakovi nestanu ili se smanje na 1. stupanj toksičnosti nakon 28 dana, doza se povećava na 0,8 g. Ako nema učinka, terapija se prekida dok simptomi ne nestanu ili oslabe na 1. stupanj. Zatim se liječenje nastavlja dnevnom dozom od 0,4 g (ciklus od 28 dana). Ako nema toksičnosti ili je njezin 1. stupanj, doza se povećava na 0,8 g;
• 2. stupanj (2/3. epizoda) – doza se mijenja prema shemi koja se koristi u slučaju 1. epizode, ali tijekom obnavljanja tečaja treba koristiti dozu od 0,4 g neograničeno vrijeme;
• Stupanj 2 (4. epizoda) – uzimajući u obzir stanje pacijenta i osobni odgovor na liječenje, sorafenib treba prekinuti;
• Stupanj 3 (1. epizoda) – odmah se poduzimaju simptomatske mjere, a primjena sorafeniba se prekida na 7+ dana (dok znakovi toksičnosti ne oslabe do stupnja 1 ili potpuno ne nestanu). Nakon toga, liječenje se nastavlja u dozi od 0,4 g (28-dnevni unos), a kasnije, ako se toksičnost ne razvije više od stupnja 1 ili se uopće ne pojavi, doza se povećava na 0,8 g;
• 3. stupanj (2. epizoda) – doza se mijenja u režimu korištenom tijekom 1. epizode, ali tijekom obnove ciklusa liječenja uzima se dnevna doza od 0,4 g unutar granica neodređenog razdoblja;
• Stupanj 3 (3. epizoda) – potreban je potpuni prekid liječenja Nexavarom.

Osobe s oštećenjem bubrega ili faktorima rizika za zatajenje bubrega trebaju pratiti razinu EBV-a dok uzimaju ovaj lijek.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Koristite Nexavara tijekom trudnoće

Sorafenib je tijekom ispitivanja narušio reproduktivnu aktivnost kod životinja (bez obzira na spol).

Nije provedeno adekvatno testiranje lijeka tijekom trudnoće. Informacije dobivene iz ispitivanja na životinjama pokazale su značajnu reproduktivnu toksičnost lijeka - na primjer, Nexavar, kada se primjenjuje trudnicama, može uzrokovati kongenitalne anomalije fetusa ili njegovu intrauterinu smrt.

Testovi na štakorima pokazali su da sorafenib prolazi kroz placentu, što upućuje na to da lijek može inhibirati angiogenezu u fetusu.

Tijekom primjene sorafeniba mora se koristiti pouzdana kontracepcija. S obzirom na mogući rizik, trudnoća se ne smije planirati tijekom terapije (žene u reproduktivnoj dobi treba obavijestiti o toksičnom učinku lijeka). Pouzdana kontracepcija također se mora koristiti najmanje 14 dana nakon prestanka uzimanja lijeka.

Tijekom trudnoće, lijek se propisuje samo za stroge indikacije; odluku o tome donosi liječnik.

Nema podataka o izlučivanju lijeka u majčino mlijeko. U studijama na životinjama utvrđeno je da se nepromijenjeni sorafenib i njegovi derivati izlučuju u mlijeko.

Dojenje treba prekinuti tijekom korištenja Nexavara.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• teška preosjetljivost povezana sa sorafenibom ili pomoćnim tvarima lijeka;
• primjena kod osoba s karcinomom skvamoznih stanica pluća koje primaju liječenje karboplatinom i paklitakselom.

U slučaju takvih kršenja potreban je oprez:

• koronarni sindrom u aktivnoj fazi ili nedavna anamneza infarkta miokarda (sigurnost lijeka nije proučavana u takvim skupinama pacijenata; kod dobrovoljaca je uočen povećan rizik od razvoja ishemije miokarda);
• produljenje pokazatelja QT intervala, koje ima drugačiju prirodu (na primjer, upotreba lijekova koji utječu na ovaj pokazatelj, kongenitalni poremećaj ili patologije kod kojih se opažaju takve promjene u EKG očitanjima);
• teška hepatobilijarna disfunkcija (jer se sorafenib izlučuje prvenstveno putem jetre; ispitivanja na osobama s takvim poremećajima nisu provedena).

[ 9 ], [ 10 ]

Nuspojave Nexavara

Među najtežim nuspojavama sorafeniba su: infarkt miokarda ili ishemija, hipertenzivna kriza, perforacija u gastrointestinalnom traktu, kao i hepatitis i krvarenje uzrokovano lijekovima.

Često je uporaba lijeka dovodila do pojave simptoma poput crijevnih poremećaja, alopecije, epidermalnog osipa i LPS-a.

Tijekom kliničkih ispitivanja uočen je razvoj sljedećih negativnih simptoma:

• lezije koje imaju infektivni ili invazivni oblik: folikulitis ili komplikacije uzrokovane infekcijom;
• poremećaji krvne funkcije: neutro-, leukopenija, trombocito- ili limfopenija, kao i anemija;
• problemi s funkcioniranjem središnjeg živčanog sustava: depresivne epizode, tinitus, senzorna polineuropatija, kao i izlječiva leukoencefalopatija posteriorne prirode;
• poremećaji koji utječu na kardiovaskularni sustav: kongestivno zatajenje srca, hipertenzivna kriza, ishemija ili infarkt miokarda, produljenje QT intervala i krvarenje (koje utječe na gastrointestinalni trakt ili moždani sustav);
• simptomi povezani s dišnim sustavom: pneumonitis ili upala pluća (također intersticijska), rinoreja, promuklost ili respiratorni distres;
• gastrointestinalni poremećaji: povraćanje, stomatitis, poremećaji crijeva, GERB, znakovi dispepsije i mučnine, kao i perforacije u gastrointestinalnom traktu, gastritis, disfagija ili pankreatitis;
• problemi s hepatobilijarnom funkcijom: žutica, hepatitis uzrokovan lijekovima, hiperbilirubinemija, kolangitis ili kolecistitis;
• lezije koje utječu na mišićno-koštani sustav: mialgija, rabdomioliza ili artralgija;
• poremećaji povezani s urogenitalnim sustavom: ginekomastija, zatajenje bubrega ili erektilna disfunkcija;
• metabolički poremećaji: anoreksija, hipokalcemija ili -natrijemija, hipo- ili hipertireoza, dehidracija, povišene razine ALT-a ili AST-a, kao i lipaze s amilazom i alkalne fosfataze, kao i smanjenje vrijednosti fosfora u serumu, promjene u INR-u ili razini protrombina;
• ostali negativni znakovi: simptomi slični gripi, promjena težine, povećan umor, bol na raznim mjestima i slabost;
• simptomi alergije: anafilaksa, urtikarija, Quinckeov edem i epidermalne manifestacije (uključujući svrbež, ekcem, alopeciju, LPS, SJS, akne, planocelularni epidermalni karcinom, eritem, TEN, radijacijski dermatitis i leukocitoklastični vaskulitis).

U slučaju porasta vrijednosti krvnog tlaka otpornog na liječenje tijekom uzimanja lijeka, možda će biti potrebno prekinuti njegovu primjenu. Osim toga, prekid primjene Nexavara može biti potreban ako dođe do jakog krvarenja.

[ 11 ], [ 12 ]

Predozirati

Ispitivanja su provedena korištenjem lijeka u dozi od 0,8 g, uzimanog dva puta dnevno. U takvim slučajevima, kod pojedinačnih pacijenata uočeni su epidermalni simptomi i proljev. Studije s većim dozama nisu provedene. Ako se kod pacijenta sumnja na predoziranje, potrebno je prekinuti terapiju i provesti kuru korištenjem simptomatskih tvari.

Trenutno nema informacija o specifičnom liječenju u slučaju trovanja sorafenibom.

[ 16 ], [ 17 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Potreban je izuzetan oprez pri istodobnoj primjeni lijeka s docetakselom ili irinotekanom.

Tvari koje induciraju djelovanje CYP3 A4, kada se kombiniraju sa sorafenibom, povećavaju njegove metaboličke procese i smanjuju serumske razine nepromijenjenog elementa. Nexavar treba kombinirati s deksametazonom, fenitoinom i rifampicinom, kao i s gospinom travom, fenobarbitalom i karbamazepinom, s velikim oprezom.

Prilikom testiranja, ketokonazol nije utjecao na razinu AUC sorafeniba kada su se kombinirali. Kada se primjenjuju zajedno s lijekovima koji inhibiraju aktivnost CYP3 A4, vjerojatnost promjena u farmakokinetici lijeka je izuzetno niska.

U ispitivanjima je lijek imao mali učinak na razinu INR-a kod osoba koje koriste varfarin, ali njihova istodobna primjena zahtijeva pažljivo praćenje razine PT i INR-a.

Kombinacija lijeka i karboplatina s paklitakselom uzrokuje povećanje vrijednosti izloženosti tim tvarima. U slučaju 3-dnevnog prekida u primjeni sorafeniba tijekom razdoblja karboplatina s paklitakselom, nisu uočene značajne promjene u farmakokinetici tih lijekova. Potrebno je prekinuti primjenu Nexavara na 3 dana ako je potreban paklitaksel s karboplatinom.

Lijek povećava razinu izloženosti kapecitabinu za 15-50% (ali nema podataka o kliničkom značaju takve aktivnosti).

Kombinacija s neomicinom uzrokuje smanjenje bioraspoloživosti sorafeniba (zbog utjecaja na metaboličke procese lijeka u jetri i crijevima, kao i na gastrointestinalnu mikrofloru).

[ 18 ], [ 19 ]

Uvjeti skladištenja

Nexavar treba čuvati na standardnim temperaturama, izvan dohvata male djece.

[ 20 ]

Rok trajanja

Nexavar se može koristiti unutar 36 mjeseci od datuma prodaje farmaceutskog proizvoda.

Zahtjev za djecu

Upotreba lijekova u pedijatriji je zabranjena.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogi

Analozi lijeka su Tyverb, Votrient, Sutent s Giotrifom, Sprycel i Ibrance s Tafinlarom, a uz to i Imatero, Tasigna i Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]