Mezangioproliferativni glomerulonefritis

Mezangioproliferativni glomerulonefritis karakterizira proliferacija mezangijskih stanica, širenje mezangija i taloženje imunoloških kompleksa u mezangiju i ispod endotela.

Mezangioproliferativni glomerulonefritis je prilično čest morfološki tip glomerulonefritisa koji zadovoljava (za razliku od prethodnih varijanti) sve kriterije glomerulonefritisa kao imunološko-upalne bolesti. Glavni simptomi mezangioproliferativnog glomerulonefritisa su proteinurija, hematurija, a u nekim slučajevima i nefrotski sindrom i arterijska hipertenzija. Tijek mezangioproliferativnog glomerulonefritisa je relativno povoljan. U našim ranim opažanjima, 10-godišnja stopa preživljavanja (prije početka terminalnog zatajenja bubrega) bila je 81%. Trenutno postoji tendencija razlikovanja različitih kliničkih i morfoloških varijanti ovisno o klasi imunoglobulina koji prevladavaju u glomerularnim naslagama.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uzroci i patogeneza IgA nefropatije

Uzroci i patogeneza IgA nefropatije intenzivno se proučavaju. Jedna hipoteza sugerira abnormalnu glikozilaciju IgA, što dovodi do njegovog taloženja u glomerulima i uzrokuje aktivaciju leukocita i upalnu kaskadu.

Virusni (i drugi zarazni), prehrambeni i endogeni antigeni raspravljaju se kao mogući etiološki čimbenici. Među virusima, proučava se moguća uloga respiratornih virusa, citomegalovirusa i Epstein-Barr virusa. UHF zračenje tonzila (moguće stimulira ARVI) uzrokuje pogoršanje analize urina, posebno kod pacijenata koji imaju makrohematuriju u anamnezi.

Postoje izvješća o etiološkoj ulozi mikotoksina. Vjeruje se da mikotoksin, ulaskom u crijevo i remeteći funkciju imunološkog sustava sluznice, može biti uzrok IgA-H kod ljudi.

Među antigenima hrane, uloga glutena je dokazana kod nekih pacijenata. U serumu pacijenata s IgA-H, titri IgA-AT prema gliadinu i drugim proteinima hrane su povećani. Moguća je uloga endogenih antigena, uključujući proteine toplinskog šoka.

Genetski čimbenici su također važni. Opisane su povezanosti između IgA nefritisa i HLA-BW35, kao i s HLA-DR4 antigenom. Mogući su obiteljski slučajevi. Postoje naznake povezanosti između progresije IgA-H i polimorfizma ACE gena.

Oštećenje bubrega karakterizira fokalni ili difuzni mezangioproliferativni glomerulonefritis ili druge vrste proliferativnog glomerulonefritisa. Trenutno postoji tendencija klasificiranja drugih morfoloških tipova glomerulonefritisa s taloženjem IgA u bubrezima kao IgA-H. Morfološki, aktivnost IgA-H procjenjuje se istim znakovima kao i aktivnost drugih morfoloških tipova.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Simptomi IgA nefropatije

Simptomi IgA nefropatije razvijaju se u mladoj dobi, češće kod muškaraca. U 50% pacijenata opaža se rekurentna makrohematurija, koja se javlja kod febrilnih respiratornih bolesti u prvim danima ili čak satima bolesti ("sinaringealna makrohematurija"), rjeđe nakon drugih bolesti, cijepljenja ili teškog fizičkog napora. Makrohematuriju često prati tupa bol niskog intenziteta u donjem dijelu leđa, prolazna hipertenzija, a ponekad i vrućica. Epizode makrohematurije mogu se javiti kod prolaznog oliguričnog akutnog zatajenja bubrega, vjerojatno uzrokovanog začepljenjem tubula eritrocitnim cilindrima.

U većini slučajeva ove epizode prolaze bez traga, međutim postoje opisi pacijenata kod kojih se bubrežna funkcija nije u potpunosti obnovila nakon akutnog zatajenja bubrega.

U ostalih pacijenata, IgA nefritis je latentan, s mikrohematurijom, često s blagom proteinurijom. U 15-50% pacijenata (obično starijih i/ili s mikrohematurijom) u kasnim fazama može se pridružiti nefrotski sindrom (u našim opažanjima, u 25% pacijenata), a u 30-35% - arterijska hipertenzija. Među našim pacijentima s mikrohematurijom često su zabilježeni sistemski simptomi: artralgija, mialgija, Raynaudov sindrom, polineuropatija, hiperurikemija.

IgA nefropatija

Glavno mjesto među varijantama mezangioproliferativnog glomerulonefritisa zauzima glomerulonefritis s taloženjem imunoglobulina A u glomerulima - IgA nefritis, IgA nefropatija (IgA-H), Bergerova bolest. Opisali su je J. Berger i sur. 1967. kao rekurentnu benignu hematuriju. U sljedećim godinama, dugotrajnim promatranjem, utvrđeno je da se kod 20-50% odraslih pacijenata funkcija bubrega s vremenom pogoršava. Danas se smatra perzistentnom ili sporo progresivnom bolešću.

Trenutno se opseg IgA-H značajno širi. Brojni istraživači u ovu skupinu uključaju i druge vrste nefritisa, kod kojih se IgA detektira u glomerulima. Istovremeno, termini "IgA nefritis" ili češće "IgA nefropatija" postupno se zamjenjuju terminom "Mezangioproliferativni glomerulonefritis", iako se spominje da IgA-H pripada velikoj skupini mezangioproliferativnog nefritisa, koja uključuje glomerulonefritis s C3 i IgG depozitima, kao i glomerulonefritis s IgM depozitima.

Problem dodatno komplicira nejasna veza između IgA-H i hemoragičnog vaskulitisa (Schönlein-Henoch purpura), kod koje su također povišene razine IgA u serumu, a naslage IgA se nalaze u bubrezima, što dovodi do mogućnosti da je IgA-H monoorganski oblik hemoragičnog vaskulitisa.

Učestalost IgA nefritisa među ostalim vrstama glomerulonefritisa iznosi približno 30% u Aziji i 10-12% u Europi i Australiji. U nekim zemljama (Japan), IgA nefritis je postao raširen (25-50%) među svim slučajevima kroničnog glomerulonefritisa. Prema našoj klinici, otkriven je u 12,7% od 1218 morfološki potvrđenih slučajeva glomerulonefritisa (8,5% svih biopsija).

Dijagnoza IgA nefropatije

U krvnom serumu 35-60% pacijenata povišen je sadržaj IgA, pri čemu prevladavaju njegovi polimerni oblici. Stupanj povišenja IgA ne odražava klinički tijek bolesti i ne utječe na prognozu. U serumu se također otkrivaju visoki titri imunoloških kompleksa koji sadrže IgA, a u nekim slučajevima sadrže antitijela protiv bakterijskih, virusnih i antigena hrane. Serumski komplement je obično normalan.

Diferencijalna dijagnostika IgA nefropatije provodi se s urolitijazom, tumorima bubrega, IgA nefritisom kod hemoragičnog vaskulitisa i kroničnog alkoholizma, Alportovim sindromom i bolešću tanke bazalne membrane.

Bolest tanke bazalne membrane (benigna familijarna hematurija) je bolest s dobrom prognozom, koja se javlja s mikrohematurijom; obično se nasljeđuje autosomno dominantno; nema IgA naslaga u bubrezima; za konačnu potvrdu dijagnoze potrebno je izmjeriti debljinu GBM-a elektronskom mikroskopijom, koja iznosi 191 nm kod bolesti tanke bazalne membrane, a 326 nm kod IgA-H.

Tijek IgA-H je relativno povoljan, posebno kod pacijenata s makrohematurijom. Zatajenje bubrega razvija se nakon 10-15 godina kod 15-30% pacijenata, napredujući sporo.

Čimbenici koji pogoršavaju prognozu IgA nefropatije:

• teška mikrohematurija;
• izražena proteinurija;
• arterijska hipertenzija;
• zatajenje bubrega;
• težina morfoloških promjena (glomerularna skleroza, intersticij);
• taloženje IgA u stijenkama perifernih krvnih žila;
• muški spol;
• starija dob na početku bolesti.

L. Frimat i sur. (1997.) u prospektivnoj studiji identificirali su 3 glavna klinička čimbenika loše prognoze: muški spol, dnevna razina proteinurije iznad 1 g i razina kreatinina u serumu iznad 150 mmol/l.

IgA-H se često ponavlja u presatku, kod 50% primatelja unutar 2 godine. Međutim, transplantacija bubrega s kadavera ima bolje preživljavanje presatka od drugih bolesti bubrega. Transplantacija od HLA-identične braće i sestara se ne preporučuje.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Liječenje mezangioproliferativnog glomerulonefritisa i IgA nefropatije

Trenutno nije razvijeno liječenje mezangioproliferativnog glomerulonefritisa i IgA nefropatije. To se djelomično može objasniti velikom varijabilnosti ishoda bolesti (terminalno zatajenje bubrega razvija se samo kod nekih pacijenata i različitim brzinama) i teškoćom predviđanja prognoze kod svakog pojedinog pacijenta, čak i uzimajući u obzir već utvrđene kliničke i morfološke prognostičke čimbenike. Većina do sada provedenih studija, koje su zaključile da se proteinurija smanjuje ili funkcija stabilizira kao rezultat terapije, temelji se ili na pojedinačnim opažanjima ili na retrospektivnoj analizi podataka.

Uklanjanje žarišta infekcije, tonzilektomija

Učinkovitost drugih mjera usmjerenih na sprječavanje pogoršanja infekcije, naime uklanjanje izvora infekcije (tonzilektomija) i dugotrajna antibiotska terapija, još se uvijek raspravlja. Tonzilektomija doista smanjuje broj epizoda makrohematurije, a ponekad i proteinuriju i razinu IgA u serumu. Postoje dokazi o mogućem inhibitornom učinku tonzilektomije na napredovanje bubrežnog procesa. U tom smislu, tonzilektomija se može preporučiti pacijentima s čestim pogoršanjima tonzilitisa.

Neki autori smatraju da je kratkotrajno antibiotsko liječenje akutne respiratorne ili gastrointestinalne infekcije opravdano, posebno kada infekcija izaziva epizode makrohematurije.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroidi i citostatici

Nema dokaza o značajnom učinku imunosupresiva (glukokortikoida ili njihove kombinacije s citostaticima) na tijek sporo progresivnih oblika bolesti.

Velika multicentrična talijanska studija koja je procijenila učinkovitost glukokortikoida (naizmjenični režim) u bolesnika s visokim rizikom od progresije - razina proteinurije od 1-3,5 g/dan, potvrdila je smanjenje proteinurije i stabilizaciju bubrežne funkcije.

U našim opažanjima, citostatska terapija bila je učinkovita kod 59% pacijenata s mezangioproliferativnim glomerulonefritisom. U randomiziranoj prospektivnoj studiji, učinkovitost pulsne terapije ciklofosfamidom bila je ista kao i kod oralne primjene, ali je bilo značajno manje nuspojava.

Ciklofosfamid, dipiridamol, varfarin (fenilin)

Ova trokomponentna metoda (ciklofosfamid tijekom 6 mjeseci, druga dva lijeka tijekom 3 godine) smanjila je proteinuriju i stabilizirala funkciju bubrega u kontroliranoj studiji iz Singapura. Međutim, ponovljena procjena pacijenata u singapurskoj studiji nakon 5 godina nije otkrila razliku u brzini progresije zatajenja bubrega kod liječenih i neliječenih pacijenata.

Ciklosporin u dozi od 5 mg/kg x dnevno) u randomiziranoj studiji smanjio je proteinuriju, koncentraciju serumskog IgA i ekspresiju receptora interleukina-2 na T stanicama. V. Chabova i sur. (1997.) liječili su 6 pacijenata s IgA nefropatijom s proteinurijom većom od 3,5 g/dan (prosječno 4,66 g/dan) i razinom kreatinina manjom od 200 μmol/l ciklosporinom A; proteinurija se smanjila nakon 1 mjeseca na 1,48, a nakon 12 mjeseci na 0,59 g/dan. Komplikacije: hipertenzija (4 pacijenta), hipertrihoza (2 pacijenta), povraćanje (1 pacijent). U našim studijama, ciklosporin A uzrokovao je remisiju u 4 od 6 pacijenata s rezistentnom ili steroidno ovisnom MPGN-om s nefrotskim sindromom.

Riblje ulje koje sadrži omega-3 polinezasićene masne kiseline (koje inhibiraju sintezu upalnih prostaglandina) bilo je neučinkovito kod pacijenata s IgA nefritisom u tri kontrolirana ispitivanja i usporilo je napredovanje zatajenja bubrega u jednom kontroliranom ispitivanju kod pacijenata s umjereno oštećenom funkcijom (kreatinin <3 mg%) koji su primali 12 g ribljeg ulja dnevno tijekom 2 godine.

Dakle, na temelju težine prognoze različitih varijanti IgA nefropatije, mogu se preporučiti sljedeći terapijski pristupi:

• agresivna terapija nije indicirana za pacijente s izoliranom hematurijom (osobito s epizodama sinafaringealne makrohematurije), blagom proteinurijom (<1 g/dan) i normalnom funkcijom bubrega. Mogu se propisati ACE inhibitori (u nefroprotektivne svrhe) i dipiridamol;
• Pacijentima s rizikom progresije (proteinurija >1 g unutar 24 sata, arterijska hipertenzija, normalna ili umjereno smanjena bubrežna funkcija ili morfološki znakovi aktivnosti bolesti) može se propisati:
  • ACE inhibitori: dugotrajna primjena čak i uz normalan krvni tlak;
  • riblje ulje: 12 g/dan tijekom 2 godine (učinkovitost je još uvijek upitna);
  • kortikosteroidi: oralna primjena prednizolona svaki drugi dan, počevši sa 60 mg/dan tijekom 3 mjeseca s postupnim smanjenjem doze;
• Bolesnicima s teškom proteinurijom (>3 g/dan) ili nefrotskim sindromom indicirana je aktivna terapija - glukokortikoidi, citostatici (uključujući i u obliku CFA pulsne terapije).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]