Hiperbilirubinemija

Kliničko stanje uzrokovano porastom razine bilirubina u krvi definira se kao hiperbilirubinemija, što je obično znak osnovne bolesti ili patologije.

U ICD-10, hiperbilirubinemija kod odraslih ima kod E80.7 - nespecificirani poremećaj metabolizma bilirubina (u odjeljku Metabolički poremećaji); kod dojenčadi - u odjeljku Određena stanja koja nastaju u perinatalnom razdoblju (kod P59.0 - neonatalna žutica). A hiperbilirubinemija bez spominjanja žutice klasificirana je kao odstupanje od norme otkriveno tijekom krvnog testa (kod R17.9).

Epidemiologija

Prema nekim kliničkim studijama, prevalencija sinonimne hiperbilirubinemije žutice procjenjuje se na približno 4-12% opće populacije.

U 46% slučajeva povezana je s virusnim hepatitisom; u 30% slučajeva - s alkoholnom bolešću jetre; u 2% slučajeva - s hemolitičkom anemijom i u 2% slučajeva - s Gilbertovim sindromom.

Povećane razine bilirubina u krvi uzrokovane virusnim hepatitisom obično se opažaju kod mladih pacijenata, a kod ciroze jetre i raka jetre - kod starijih osoba.

U prvim danima života, određeni stupanj hiperbilirubinemije razvija se kod otprilike 60-80% sve zdrave novorođenčadi rođene u terminu, a u dvije trećine slučajeva - iz fizioloških razloga.

I gotovo 10% dojene djece ima upornu žuticu (Lucy-Driscoll sindrom) tijekom prvih nekoliko tjedana nakon rođenja.

Uzroci hiperbilirubinemija

Tijekom prirodne metaboličke razgradnje „isteklih“ crvenih krvnih stanica – fiziološke hemolize – uništava se i krvni pigment hemoglobin koji prenosi kisik, a sastoji se od proteina i hema (neproteinske komponente koja sadrži željezo). Tijekom razgradnje hema prvo se stvara žučni pigment biliverdin, a zatim se, uz pomoć enzima iz makrofaga mononuklearnog fagocitnog sustava, u jetri stvara bilirubin. Ulazi u žuč, a s njom u crijevo; neznatan dio ulazi u krv, gdje njegov sadržaj normalno ne prelazi 1-1,2 mg/dl (17 μmol/litri).

Ali kod određenih bolesti i patologija, ovaj pokazatelj može biti abnormalno visok. To jest, povišena razina bilirubina u krvi nije bolest, već znak patološkog procesa - poremećaja metabolizma bilirubina.

Njegovi uzroci se obično dijele na ekstrahepatične i intrahepatične. Intrahepatični uzroci uključuju:

• virusni (A, B, C, D, E, HSV), alkoholni, autoimuni, hepatitis uzrokovan lijekovima;
• intrahepatična kolestaza - stagnacija žuči;
• alkoholna bolest jetre;
• distrofične promjene u jetri i njezina disfunkcija, posebno kod masne bolesti jetre, kao i ciroze jetre i tumora;
• sarkoidoza i amiloidoza jetre.

Stručnjaci pripisuju sljedeće ekstrahepatalnim uzrocima hiperbilirubinemije:

• upala žučnih kanala, što dovodi do njihove stenoze;
• kolelitijaza - bolest žučnih kamenaca;
• kamenci u glavnom žučnom kanalu (holedohus);
• ekstrahepatična staza žuči, koja nastaje zbog ciste zajedničkog žučnog kanala ili gušterače, kao i zbog disfunkcije sfinktera žučnih puteva;
• akutna i kronična upala gušterače – pankreatitis;
• maligne neoplazme žučnog mjehura, žučnih kanala ili gušterače;
• hemolitička anemija (povezana s povećanim uništavanjem crvenih krvnih stanica);
• hemolitička anemija uzrokovana lijekovima.

Hiperbilirubinemija tijekom trudnoće, od kojih se dvije trećine javljaju u trećem tromjesečju, može biti posljedica i prisutnosti kamenaca u žučnom mjehuru i usporenog otjecanja žuči - intrahepatične kolestaze trudnoće, te ubrzane hemolize crvenih krvnih stanica kod HELLP sindroma - komplikacije preeklampsije.

Također pročitajte:

• Uzroci povišenog bilirubina u krvi
• Uzroci žutice

Faktori rizika

Rizik od poremećaja metabolizma bilirubina s povećanjem njegove razine u sistemskom krvotoku povećava se:

• upalni procesi u jetri parazitske etiologije (u slučaju infekcije mačjim metiljem, ehinokokom, fasciolom, lišmanijom, šistosomima itd.);
• zlouporaba alkohola;
• maligni tumori žučnog mjehura ili jetre, kao i leukemija;
• nasljedna hemolitička anemija, autoimuna hemolitička anemija i anemija srpastih stanica;
• kršenje acidobazne ravnoteže u tijelu - metabolička acidoza;
• smanjenje razine albumina sintetiziranog u jetri u krvi - hipoalbuminemija;
• hemolitička transfuzijska reakcija;
• sepsa;
• sindrom odbacivanja kod transplantacije jetre.

Kod djece, takvi čimbenici mogu uključivati: kongenitalni hepatitis B; kongenitalnu fibrozu jetre; Carolijev sindrom ili bolest (kongenitalno proširenje lumena intrahepatalnih žučnih vodova); metaboličke bolesti; neučinkovitu eritropoezu i hiperplastičnost koštane srži (na primjer, kod mijelodisplastičnog sindroma).

Patogeneza

Razvoj hiperbilirubinemije temelji se na poremećaju metabolizma bilirubina, a patogenezu ovog kliničkog stanja uzrokuje ili nemogućnost pravilne transformacije produkta razgradnje crvenih krvnih stanica, ili problemi s njegovim uklanjanjem iz tijela (zbog začepljenja žučnih kanala ili oštećenja stanica jetre), ili ubrzano uništavanje crvenih krvnih stanica (povećana hemoliza).

Ukupni bilirubin u krvi predstavljen je indirektnim (slobodnim, nevezanim ili nekonjugiranim) i izravnim (vezanim ili konjugiranim) bilirubinom. Ovisno o tome koji je od njih abnormalno visok u krvi, postoje različite vrste ovog kliničkog stanja:

• indirektna hiperbilirubinemija ili nekonjugirana hiperbilirubinemija (s udjelom slobodnog bilirubina većim od 85%);
• izravna hiperbilirubinemija ili konjugirana hiperbilirubinemija.

Što je konjugacija bilirubina? U prosjeku, odrasla osoba proizvodi 4 mg bilirubina po kilogramu tjelesne težine. U stanicama jetre, pod djelovanjem enzima UDP-glukuronil transferaze (uridin difosfat glukuronozil transferaze ili UDPGT), dolazi do vezanja ili konjugacije (od latinskog conjugatio - veza) netopljivog u fiziološkim tekućinama, ali topivog u mastima slobodnog ili indirektnog bilirubina s glukuronskom (beta-D-glukuronskom) kiselinom. Taj proces poznat je kao glukuronidacija ili glukuronska konjugacija, kojoj ne podliježe samo bilirubin: spajanjem s ovom kiselinom (koja tvori topljive glukuronide) iz tijela se eliminiraju štetne tvari egzogenog i endogenog podrijetla, kao i metaboliti lijekova.

Dakle, bilirubin iz slobodnog stanja prelazi u vezani: konjugirani oblik bilirubina - izravni bilirubin u krvi (bilirubin diglukuronid) topljiv je u vodi i manje toksičan za tijelo. Uz pomoć MRP2 proteina (višestruka otpornost na lijekove) transportira se kroz plazma membrane hepatocita i ulazi u žučne kapilare. Odavde se, zajedno sa žuči, konjugirani bilirubin izlučuje u tanko crijevo, gdje se neznatan dio reapsorbira i vraća natrag u jetru, a većina se filtrira bubrezima i izlučuje iz tijela urinom. Dio nekonjugiranog bilirubina sa žuči ulazi u crijevo, gdje se, pod djelovanjem enzima crijevne mikrobiote, transformira u sterkobilin (koji se izlučuje stolicom) i urobilin, koji se eliminira urinom.

Patogeneza nekonjugirane hiperbilirubinemije kod Gilbertovog i Crigler-Najjarovog sindroma povezana je upravo s kršenjem konjugacije bilirubina zbog nedostatka enzima UDFGT.

Kod hepatitisa, upale jetre različitog podrijetla, intrahepatične i ekstrahepatične staze žuči, sužavanja zajedničkog žučnog voda ili žučnih vodova, nastaju problemi s uklanjanjem konjugiranog bilirubina, što dovodi do konjugirane (izravne) hiperbilirubinemije. Osim toga, kod ovih patologija aktivira se lizosomski enzim beta-glukuronidaza, što dovodi do dekonjugacije bilirubin glukuronida i povećanja razine slobodnog bilirubina u krvi.

Patofiziološki mehanizam povećane razine bilirubina u krvi kod Dubin-Johnsonovog i Rotorovog sindroma također se objašnjava smanjenjem sposobnosti tijela da izlučuje bilirubin, a intermitentna ili kronična hiperbilirubinemija kod pacijenata s tim abnormalnostima je konjugirana. I svi ovi sindromi su nasljedne ili kongenitalne hiperbilirubinemije.

U svim sindromima s genetski određenim nedostatkom jetrenog enzima UDFGT i mutacijama u genima transportnih proteina razvija se kronična hiperbilirubinemija.

Nekonjugirana nehemolitička hiperbilirubinemija kod istih sindroma definira se kao funkcionalna hiperbilirubinemija ili benigna hiperbilirubinemija. Povećanje razine bilirubina u krvi prati umjereno povećanje razine transaminaza i alkalne fosfataze s kroničnom ili prolaznom žuticom bez strukturnih promjena u jetri i disfunkcije, kao i bez staze žuči i povećane razgradnje eritrocita.

Hemolitička hiperbilirubinemija odnosi se na indirektnu hiperbilirubinemiju s povećanim stvaranjem bilirubina tijekom ubrzane ili povećane razgradnje eritrocita (uključujući i zbog nedovoljne sinteze gore spomenutih eritrocitnih enzima - G6PD i piruvat kinaze). Kao i u slučajevima hemolitičke anemije, jetra se jednostavno ne može nositi s glukuronskom konjugacijom i transformacijom velike količine bilirubina, a to dovodi do povećanja razine nekonjugiranog bilirubina.

Simptomi hiperbilirubinemija

Povišena razina bilirubina u krvi (više od 2 mg/dl ili 34 μmol/litra) očituje se žuticom, čiji su prvi znakovi ikterus (žutilo) kože, sluznica i bjeloočnica (zbog taloženja nekonjugiranog bilirubina), kao i tamna mokraća, promijenjena boja stolice i svrbež kože. Svi detalji u publikaciji - Simptomi žutice

Nekonjugirana hiperbilirubinemija se manifestira kao suprahepatična (hemolitička) žutica, dok konjugiranu hiperbilirubinemiju karakteriziraju i jetrena (parenhimska) žutica s oštećenom funkcijom jetre i subhepatična (mehanička) žutica s prisutnošću masti u stolici (steatoreja), bolovima u trbuhu, mučninom, povraćanjem i gubitkom težine.

Stupnjevi hiperbilirubinemije određeni su vršnom razinom ukupnog bilirubina u krvnom serumu:

• u prvoj fazi, razina ukupnog bilirubina je u rasponu od 12-15 mg/dl;
• kod drugog stupnja – 15-20 mg/dl;
• u trećem stupnju – 20-30 mg/dl;
• kod četvrtog stupnja, razina ukupnog bilirubina u serumu je ˃ 30 mg/dl.

Najbolje je procijeniti kliničku sliku žutice sa žutilom bjeloočnica kada je razina bilirubina u serumu >2,5-3 mg/dl.

Komplikacije i posljedice

Neki pacijenti sa žuticom ne osjećaju dugoročne posljedice i potpuno se oporave; kod drugih, hiperbilirubinemija i pojava žutice mogu biti prvi znak stanja opasnog po život.

Vrsta komplikacije i težina posljedica variraju ovisno o temeljnom uzroku povišene razine bilirubina u krvi koja je uzrokovala žuticu.

Potencijalne komplikacije kod odraslih uključuju: anemiju, kronični hepatitis, neravnotežu elektrolita, krvarenje, disfunkciju jetre i zatajenje bubrega.

Među mogućim komplikacijama hiperbilirubinemije tijekom trudnoće, stručnjaci uključuju prijevremeni porod; nedostatak vitamina K s rizikom od jakog krvarenja tijekom poroda zbog smanjenog zgrušavanja krvi; fetalnu patnju; ulazak mekonija u amnionsku tekućinu; probleme s disanjem kod novorođenčeta.

Kod novorođenčadi, najozbiljnija komplikacija je oštećena funkcija mozga. Činjenica je da je nekonjugirani bilirubin neurotoksičan, a kada se njegova razina u sistemskom krvotoku značajno poveća (˃ 20-25 mg/dl), prodire kroz krvno-moždanu barijeru u mozak i taloži se u njegovim bazalnim i subkortikalnim jezgrama, uzrokujući oštećenje središnjeg živčanog sustava. Kod novorođenčadi, ova komplikacija se naziva nuklearna žutica, a većina preživjelih doživljava cerebralnu paralizu, kao i oštećenje sluha i vida.

Dijagnostika hiperbilirubinemija

Dijagnoza hiperbilirubinemije uključuje anamnezu (uključujući obiteljsku anamnezu) i fizikalni pregled, kao i laboratorijske pretrage: krvne pretrage (opće, razine hemoglobina i albumina, ukupni bilirubin u krvi); krvne pretrage za testove jetrene funkcije (određivanje aktivnosti glavnih jetrenih enzima), alkalnu fosfatazu, UDP-glukuronil transferazu (UDP-glukuronil transferazu), antigene virusa hepatitisa, alfa-1 antitripsin, Coombsov antiglobulinski test.

Koriste se instrumentalna dijagnostika: rendgenska snimka jetre i žučnih vodova, kolescintigrafija, ultrazvučna kolecistografija, radioizotopska hepatobilijarna scintigrafija, ultrazvuk (CT ili MRI) trbušne šupljine.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza hiperbilirubinemije treba uključivati kongenitalne i stečene poremećaje metabolizma bilirubina, njegove intrahepatične i ekstrahepatične uzroke, hemoglobinuriju i druge hemoglobinopatije, žuticu uzrokovanu lijekovima itd.

Za više informacija pogledajte – Dijagnoza žutice

Liječenje hiperbilirubinemija

Kod odraslih, sama hiperbilirubinemija ne zahtijeva liječenje, a liječi se njezina manifestacija u obliku žutice. A liječenje žutice uvelike ovisi o temeljnom uzroku.

Za virusni hepatitis koriste se antivirusni i imunomodulatorni lijekovi (Pegintron, Ribavirin itd.), Ademetionin ili Heptral; za masnu infiltraciju jetre -Hepa-Merz; za parazitsku invaziju jetre - antihelmintski lijekovi ( Mebendazol itd.); za bilijarnu cirozu jetre - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin itd.

U slučaju stagnacije žuči, kolestaza se liječi propisivanjem koleretskih lijekova.

Fenobarbital se može koristiti za smanjenje razine indirektnog bilirubina u krvi djece (dva puta dnevno tijekom tjedna, 1,5-2,0 mg/kg). Osim glavnog djelovanja (antikonvulzivno, sedativno i hipnotičko), ovaj lijek može stimulirati mikrosomalni enzimski sustav jetre, inducirati jetrene enzime i ubrzati glukuronsku konjugaciju bilirubina.

Također, za neonatalnu žuticu ne dulju od pet dana (s ukupnom dnevnom dozom od 10 mg/kg), može se koristiti Zixorin, hepatoprotektivno sredstvo koje aktivira glukuronsku konjugaciju u jetri. Među njegovim nuspojavama navodi se mučnina.

U težim slučajevima, imunoglobulin se primjenjuje intravenski, provodi se plazmafereza i/ili zamjenska transfuzija krvi.

Fototerapija hiperbilirubinemije je fizioterapeutski tretman neonatalne žutice plavom svjetlošću valne duljine 450–470 nm. Prilikom zračenja kože, nekonjugirani bilirubin u potkožnom sloju apsorbira svjetlosne valove, što dovodi do njegove fotooksidacije uz stvaranje izomera topljivog u vodi, koji ulazi u krvotok i izlučuje se žuči i urinom.

U slučaju anemije zbog hemolize crvenih krvnih stanica, može biti potrebna transfuzija krvi. I kirurško liječenje može biti potrebno za uklanjanje kamenaca u žučnim kanalima, njihovo širenje, uklanjanje ciste glavnog žučnog kanala ili gušterače, kao i tumora koji ometaju otjecanje žuči.

Također se preporučuje dijeta za visoki bilirubin

Prevencija

Je li moguće spriječiti hiperbilirubinemiju i žuticu kod odraslih? Cijepljenje može pomoći u sprječavanju hepatitisa A i B. Kako bi se spriječilo stvaranje žučnih kamenaca u žučnom mjehuru, potrebno je normalizirati razinu kolesterola u krvi i izgubiti višak kilograma, izbjegavati masnu i prženu hranu te više vježbati. Ako ne zlouporabljate alkohol, neće biti prijetnje alkoholnim hepatitisom ili alkoholnom bolešću jetre.

Osim toga, lijekove treba uzimati kada ih je propisao liječnik i samo prema uputama kako bi se spriječilo potencijalno oštećenje jetre.

Poštivanjem higijenskih pravila lakše je izbjeći parazitsku invaziju koja utječe na jetru.

A kako bi se spriječila hiperbilirubinemija i žutica kod novorođenčadi s negativnim Rh faktorom, majka se u određenim trenucima podvrgava Rh izoimunizaciji uvođenjem anti-Rhesus imunoglobulina.

Prognoza

Prognoza za pacijente s hiperbilirubinemijom i žuticom ovisi o temeljnom uzroku povišene razine bilirubina u krvi: ako se uzrok može ukloniti, prognoza je povoljna. No, težina stanja, razvoj komplikacija i prisutnost drugih bolesti mogu igrati odlučujuću ulogu u određivanju individualne prognoze.

Prognoza za sindrom dojenja (Lucy-Driscoll sindrom) je povoljna, budući da žutica prolazi sama od sebe do djetetove 2,5-3 mjeseca starosti.

Kod neonatalne fiziološke žutice, bebe se također oporavljaju, iako oko 10% dojenčadi ima trajno visoke razine bilirubina, što može dovesti do ozbiljnih komplikacija.