Alexa

Alexan je antineoplastični lijek koji ima citotoksično djelovanje i utječe na različite stanične oblike u S-stadiju.

Lijek sadrži element koji se zove citarabin; uključen je u unutarstanične metaboličke procese, tijekom kojih se iz njega formira derivat s terapijskom aktivnošću - citarabin-5-trifosfat (također nazvan ara-CTP).

Komponenta citarabin pripada podskupini antimetabolita, koji su antagonisti pirimidina.

Indikacije Alexana

Koristi se za postizanje remisije, a zatim i njezino održavanje kod osoba s nelimfoblastnom leukemijom u aktivnoj fazi.

Osim toga, propisuje se za druge oblike leukemije, uključujući mijeloblastičnu leukemiju u kroničnoj fazi (tijekom blastne krize), kao i aktivnu fazu limfocitne leukemije.

Može se koristiti za liječenje i prevenciju leukemijskog meningitisa (lijek se mora primijeniti intratekalno) - provodi se monoterapija ili se koriste kombinirani režimi.

Treba uzeti u obzir da je remisija postignuta nakon primjene citarabina kratkotrajna osim ako se ne provedu postupci održavanja.

U velikim dozama, lijek se propisuje za leukemiju, na pozadini koje postoji velika vjerojatnost komplikacija, recidiva leukemije u aktivnoj fazi i refraktorne leukemije.

Može se propisati u kombinaciji s lijekovima djeci s NHL-om.

Citarabin se koristi u liječenju različitih vrsta tumora; pozitivan odgovor uočen je kod nekih pacijenata sa solidnim tumorima.

[ 1 ]

Otpustite obrazac

Terapeutska komponenta se oslobađa u obliku tekućine za injekcije i infuzije - unutar staklenih bočica (njihov kapacitet za 20 mg/ml je 5 ml, a za 50 mg/ml - 10, 20 ili 40 ml). Kutija sadrži 1 takvu bočicu.

Farmakodinamiku

Ljekoviti učinak ima fazno specifičan oblik – njegova provedba provodi se isključivo u S-fazi staničnog ciklusa. Princip ljekovitog djelovanja ara-CTP-a nije u potpunosti definiran; teoretski se citotoksični učinak razvija kada se djelovanje DNA polimeraze uspori. Istodobno, citotoksično djelovanje može biti povezano s ugradnjom citarabina u molekule DNA i RNA.

U testovima je lijek pokazao citotoksične učinke protiv niza staničnih kultura sisavaca.

[ 2 ]

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, citarabin je neaktivan (jer pokazuje nizak stupanj apsorpcije i visoku brzinu metabolizma). U slučaju kontinuirane intravenske injekcije, u plazmi se formiraju praktički konstantne razine lijeka. Nakon intramuskularnih ili potkožnih injekcija, Cmax vrijednosti citarabina određuju se nakon 20-60 minuta; istovremeno, nakon intramuskularne i potkožne primjene, razine tvari su niže od onih zabilježenih nakon intravenskih injekcija.

Pacijenti pokazuju značajnu interindividualnu varijabilnost u vrijednostima citarabina pri korištenju istih doza (neki testovi sugeriraju da takve varijacije mogu biti prediktor terapijske učinkovitosti - s višim vrijednostima u plazmi, veća je vjerojatnost postizanja hematološke remisije).

Nakon intravenske injekcije, lijek slabo prolazi kroz krvno-možgansku barijeru (BBB), zbog čega se kod osoba s neuroleukemijom treba davati intratekalno.

Pod utjecajem nukleotidaza, aktivni element se transformira u aktivnu varijantu unutar zdrave koštane srži, kao i u stanicama blastne leukemije. Aktivni derivat zatim se podvrgava metaboličkim procesima s nastankom neaktivnih komponenti (uglavnom unutar tkiva jetre, a također, u manjoj mjeri, unutar krvi s tkivima). Omjer vrijednosti deoksicitidin kinaze i citidin deaminaze (uključene u metabolizam citarabina) vrlo je važan jer pomaže u određivanju stanične osjetljivosti na lijekove.

Otprilike 13% tvari sintetizira se s proteinima sirutke (unutar 0,005-1 mg/l).

U slučaju brze infuzije, izlučivanje lijeka odvija se u 2 faze s poluživotom od 10 minuta prvo, a zatim 1-3 sata. Oko 80% primijenjene doze lijeka izlučuje se unutar 24 sata putem bubrega (uglavnom u obliku derivata).

Poluvrijeme eliminacije lijeka iz tkiva središnjeg živčanog sustava je 3-3,5 sata.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Doziranje i administracija

Liječenje se provodi u bolnici pod nadzorom onkologa koji je prethodno provodio terapiju za slične bolesti. Lijek se koristi u monoterapiji ili u kombiniranim režimima.

Prije početka liječenja provode se testovi srčane i jetrene funkcije, kao i kvantitativni test krvi. Prije propisivanja lijeka potrebno je odvagnuti koristi u odnosu na vjerojatnost rizika. Tijekom ciklusa liječenja, kvantitativni test krvi provodi se svakodnevno, a preporučuje se bilježenje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu (u slučaju hiperurikemije poduzimaju se potrebne potporne mjere).

Prilikom korištenja lijekova potrebno je pažljivo odabrati otapala (posebno za intratekalne injekcije). Prilikom davanja velikih doza ne možete koristiti otapala koja sadrže konzervanse. Potrebno je davati fiziološku otopinu NaCl ili 5% glukoze.

U slučaju brzih infuzija, pacijenti prilično dobro podnose visoke doze Alexana, u usporedbi s infuzijama niske brzine (to je zbog brzih metaboličkih procesa i kratke izloženosti u slučaju brze infuzije). U kliničkom smislu, nisu pronađene prednosti brze vrste primjene u odnosu na sporu.

Može se primijeniti intravenski (infuzija ili injekcija) ili intratekalno ili potkožno. U slučaju potkožnih injekcija, doza je 0,02-0,1 g/m2, ^ovisno o indikacijama.

Veličine doza za različite poremećaje.

Postizanje remisije u slučaju leukemije.

Za postizanje remisije u ovom slučaju potrebno je koristiti intermitentno ili dugotrajno liječenje.

U slučaju dugog ciklusa koristi se bolus metoda – 2 mg/kg dnevno (10-dnevni tečaj). Ako nema rezultata (i toksičnog učinka), doza se može povećati na 4 mg/kg dnevno – dok se ne postigne remisija ili se ne pojave znakovi toksičnosti.

Infuzije se primjenjuju u dozi od 0,5-1,0 mg/kg lijeka dnevno (trajanje infuzije je maksimalno 24 sata). Nakon 10 dana doza se može povećati na 2 mg/kg; takvo liječenje se nastavlja dok se ne postigne remisija ili se ne pojave toksične manifestacije.

U slučaju prekinutog ciklusa, intravenozno se primjenjuje 3-5 mg/kg lijeka dnevno (5 dana). Nakon toga se pravi pauza od 2-9 dana i provodi se novi ciklus. Takvom shemom liječenje se provodi dok se ne postigne remisija ili ne razvije toksičnost.

Koštana srž počinje se oporavljati otprilike do 7.-64. dana (u prosjeku se to događa do 28. dana). Volumen lijeka može se povećati ako nema terapijskog učinka i toksičnosti. Trajanje i učestalost ciklusa izračunavaju se ovisno o kliničkoj slici i vrijednostima funkcionalne aktivnosti koštane srži.

Nakon postizanja remisije potrebno je provoditi postupke održavanja - 1-2 intravenske ili intramuskularne injekcije tjedno u jednoj dozi od 1 mg/kg.

Terapija za NHL.

Odraslima se daju različiti režimi liječenja koji uključuju nekoliko različitih kemoterapijskih sredstava.

Za djecu se također koristi kombinirana metoda koja uzima u obzir histološki tip i fazu tumora. Samo liječnik može odabrati dozu.

Korištenje velikih porcija.

Ako su potrebne visoke doze, često se primjenjuju intravenskom infuzijom u dozi od 2-3 g/m2 ⁽ trajanje - 1-3 sata) u intervalima od 12 sati. Ciklus je 4-6 dana.

Intratekalna primjena lijekova.

Lijek se na ovaj način koristi u monoterapiji ili u kombinaciji s hidrokortizonom i metotreksatom. Doza se odabire uzimajući u obzir vrstu bolesti (treba uzeti u obzir da u slučaju fokalnog oštećenja središnjeg živčanog sustava zbog leukemije, intratekalna primjena lijeka može biti neučinkovita, zbog čega se u takvim situacijama preporučuje radioterapija).

U slučaju intratekalne primjene, raspon doziranja obično je unutar 5-75 mg/m2 ⁽ u prosjeku 30 mg/m2 ⁾. Alexan treba koristiti jednom svaka 4 dana dok se ne postigne normalna razina cerebrospinalne tekućine. Doze se odabiru uzimajući u obzir učinak prethodnog liječenja, težinu simptoma i podnošljivost lijeka.

Kada se pokazatelji poboljšaju, terapiju treba nastaviti. Ako je potrebno razrijediti lijek za intratekalne injekcije, može se koristiti samo otopina NaCl bez konzervansa.

Posebne kategorije pacijenata koji se liječe.

U slučaju problema sa sekretornom aktivnošću bubrega ili s funkcijom jetre, lijek treba koristiti s izuzetnim oprezom. Kod ovih pacijenata očekuje se veća vjerojatnost toksičnosti uz terapiju visokim dozama.

Osobe starije od 65 godina trebaju pažljivo pratiti krvnu funkciju, jer im je tolerancija na lijek narušena. Po potrebi im se propisuju potporne mjere, a terapija velikim dozama dopuštena je tek nakon procjene svih mogućih rizika.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Koristite Alexana tijekom trudnoće

Ako je potrebno koristiti Alexan u prvom tromjesečju, treba uzeti u obzir rizike komplikacija kod fetusa i procijeniti preporučljivost provođenja liječenja i održavanja trenutne trudnoće.

Mogućnost negativnog utjecaja na fetus postoji u 2. i 3. tromjesečju, ali tijekom tih razdoblja je manje intenzivna nego u 1. tromjesečju.

Postoje informacije o rođenju zdrave djece kod pacijentica koje su koristile lijek tijekom trudnoće, ali takve novorođenčad zahtijevaju stalni medicinski nadzor.

I žene i muškarci moraju koristiti visoko učinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i šest mjeseci nakon njegovog završetka.

Pri primjeni citarabina (osobito u kombinaciji s alkilirajućim sredstvima) postoji rizik od supresije spolnih žlijezda i razvoja amenoreje i azoospermije.

Lijek nije testiran na trudnicama, ali citarabin je teratogen kod nekih životinja.

Tijekom testova rođene su zdrave bebe koje su praćene do 7. godine života (većina njih nije imala bolesti, ali jedno je dijete umrlo od gastroenteritisa nakon 80 dana od rođenja, a osim toga, neka druga su imala bolest).

Teoretski, uz sustavnu primjenu lijeka u 1. tromjesečju, mogu se pojaviti defekti u distalnim zonama udova s njihovom deformacijom, a osim toga može doći i do deformacije ušiju. Uz to, primjena citarabina trudnicama može uzrokovati anemiju, trombocito-, pancito- ili leukopeniju, kao i eozinofiliju, hiperpireksiju, sepsu, promjene vrijednosti EBV-a, povećane vrijednosti IgM-a i smrt novorođenčadi tijekom neonatalne faze.

Nema podataka o izlučivanju lijeka u majčino mlijeko. Ako je potreban Alexan, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontraindikacije

Alexan se ne smije koristiti kod osoba koje su nedavno koristile mijelosupresivne lijekove za liječenje (osim u situacijama kada je primjena lijeka neophodna za spašavanje života).

Glavne kontraindikacije:

• trombocitopenija ili leukopenija, kao i anemija nemaligne etiologije (aplazija koštane srži), osim u situacijama kada se lijekovi primjenjuju prema strogim indikacijama;
• preosjetljivost povezana s citarabinom;
• infekcije u aktivnoj fazi i akutnoj fazi.

Oprez pri korištenju lijeka potreban je u sljedećim situacijama:

• oslabljena funkcija jetre ili bubrega (jer to povećava vjerojatnost razvoja neurotoksičnosti);
• visok broj blastnih stanica ili veliki tumori (zbog velike vjerojatnosti hiperurikemije);
• prisutnost ulkusa (potrebno je stalno pratiti napredak bolesti kako bi se pravovremeno otkrio razvoj krvarenja).

Živa cjepiva ne smiju se davati pacijentu koji se liječi Alexanom. Vožnja je također zabranjena tijekom liječenja.

[ 12 ]

Nuspojave Alexana

Ozbiljnost nuspojava i toksičnosti povezanih s citarabinom ovisi o veličini doze. Često pacijenti osjećaju supresiju hematopoetske funkcije i nuspojave povezane s gastrointestinalnim traktom kada se liječe lijekom.

Primjena terapijskih doza može izazvati pjegice, pankreatitis, lokalne simptome i epidermalni osip. Tijekom kompleksnog liječenja uočeni su kolitis (s detekcijom latentne krvi) i peritonitis.

Osim toga, možete očekivati sljedeće nuspojave:

• zarazne ili invazivne infekcije: upala pluća, sepsa ili flegmon u području injekcije, s različitom lokalizacijom oštećenja, izazvane aktivnošću virusa, bakterija, saprofita i parazita s gljivicama (infekcije su povezane s slabljenjem imunološkog sustava tijekom liječenja i mogu imati i nizak intenzitet i potencijalno smrtonosnu opasnost);
• poremećaji krvi: trombocitopenija, granulocitopenija, leukopenija ili retikulocitopenija, kao i anemija, krvarenje i megaloblastoza;
• poremećaji kardiovaskularnog sustava: perikarditis, aritmija, bol u prsima i kardiomiopatija;
• Poremećaji središnjeg živčanog sustava: neuritis, vrtoglavica ili glavobolje. Primjena velikih doza može rezultirati cerebelarnom i cerebralnom disfunkcijom, što uključuje konfuziju, polineuropatiju, nistagmus i napadaje. Kvadriplegija ili paraplegija, kao i nekrotizirajuća leukoencefalopatija, mogu se pojaviti nakon intratekalne primjene. Vjerojatnost neurotoksičnosti veća je kod intratekalne primjene, kao i kod kombinacije neurotoksičnih režima i velikih doza citarabina;
• problemi s vidnom funkcijom: hemoragični konjunktivitis (s peckanjem i boli u području oka, fotofobijom, pogoršanjem vida i suzenjem) i keratitis. Intratekalnom primjenom može doći do gubitka vida. Za sprječavanje hemoragičnog konjunktivitisa koriste se lokalni GCS-i;
• respiratorni poremećaji: RDS (iznenadni), pneumonija, plućni edem, dispneja, grlobolja i intersticijski pneumonitis;
• Gastrointestinalne lezije: gubitak apetita, čirevi u ustima ili jednjaku, upala sluznice, stomatitis, mučnina, proljev, čirevi u anorektalnom području, povraćanje, bol u donjem dijelu trbuha i disfagija. Uz to, mogu se javiti nekrotizirajući kolitis, ezofagitis, perforacija u gastrointestinalnom traktu, cistična crijevna pneumatoza, peritonitis i povraćanje prilikom primjene ljekovite tekućine;
• poremećaji mokraćnog sustava: zadržavanje ili poremećaji urina, a također i zatajenje bubrega;
• potkožnog sloja i epiderme: eritem, ulkusi, bulozni dermatitis, urtikarija, vaskulitis, peckanje i bol u području stopala i dlanova, alopecija, hiperpigmentacija i egzokrini neutrofilni hidradenitis;
• problemi s hepatobilijarnim sustavom: disfunkcija jetre, povećani jetreni enzimi i žutica;
• ostali simptomi: rabdomioliza, hiperurikemija, artralgija, hipertermija, bol u sternumu ili mišićima i tromboflebitis na mjestu injekcije;
• alergijske manifestacije: angioedem ili anafilaksa.

Nuspojave lijeka također uključuju smanjenje polimorfonuklearnih granulocita i trombocita. Ako se značajno smanje, liječenje treba obustaviti ili potpuno prekinuti.

Kod muškaraca Alexan može uzrokovati neizlječivu neplodnost, zbog čega je krioprezervacija sperme neophodna prije početka liječenja.

Razvoj citarabinskog sindroma.

Kod takvog poremećaja javljaju se bolovi u mišićima i kostima, slabost, hipertermija, konjunktivitis i makulopapularni osip. Razvoj sindroma može se dogoditi nakon 6-12 sati od trenutka injekcije. Često se sindrom eliminira uz pomoć GCS-a. Ako se stanje poboljša, liječenje se nastavlja kombinacijom lijeka i GCS-a, a ako nema rezultata, lijek se potpuno prekida.

Posebne manifestacije pri primjeni velikih doza lijekova:

• oštećenje krvi: razvoj pancitopenije (također teške);
• gastrointestinalni poremećaji: apsces jetre, perforacija crijeva, nekroza praćena crijevnom opstrukcijom, peritonitis, bolest jetre s hiperbilirubinemijom i tromboza jetrene vene;
• poremećaji vida: toksični učinak na rožnicu;
• problemi s kardiovaskularnom funkcijom: fatalna kardiomiopatija;
• Sistemski znakovi: nistagmus, ataksija, tremor, poteškoće s koncentracijom, dizartrija i koma.

Predozirati

Predoziranje lijekom potiskuje aktivnost koštane srži, uzrokujući obilno krvarenje, neurotoksične lezije i potencijalno fatalne infekcije.

Intravenska primjena 12 infuzija (svaka po 60 minuta) u intervalima od 12 sati u jednoj dozi od 4,5 g/m2 ^{uzrokovala je} neizlječivo i fatalno oštećenje središnjeg živčanog sustava.

U slučaju intoksikacije, potrebno je prekinuti liječenje i provesti potporne postupke (uključujući transfuziju pune krvi ili mase trombocita, a uz to i antibiotsku terapiju).

U slučaju slučajnog predoziranja tijekom intratekalne primjene, provodi se drenaža cerebrospinalne tekućine, uz zamjensku primjenu izotoničnog NaCl-a.

Hemodijaliza može smanjiti razinu citarabina u serumu, ali nema podataka o učinkovitosti dijalize kod trovanja citarabinom.

Citarabin nema antidot.

[ 16 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Citarabin može povećati citotoksičnu i imunosupresivnu aktivnost mijelosupresiva i onkolitičkih lijekova, kao i radioterapiju u kombiniranim postupcima. Složena metoda liječenja može zahtijevati promjene u dozama lijekova.

Lijek značajno slabi učinkovitost elementa 5-fluorocitozina. Ovi lijekovi se ne mogu kombinirati.

Alexan mijenja ravnotežne vrijednosti digoksina u plazmi, ali ne utječe na njegovu razinu. Preporučuje se prelazak na digitoksin tijekom primjene citarabina.

In vitro testovi pokazuju da lijek smanjuje učinak gentamicina kod infekcija Klebsiella pneumoniae. U slučaju takvih lezija i potrebe za citarabinom, treba razmotriti mogućnost promjene antibiotske terapije.

Lijek slabi učinke flucitozina.

Lijek slabi imunološki odgovor, što bi teoretski moglo dovesti do smrtonosnih infekcija u slučaju cijepljenja živim cjepivima. Tijekom upotrebe citarabina dopuštena su samo inaktivirana cjepiva, ali treba uzeti u obzir da je njihova učinkovitost oslabljena.

Lijek se ne smije kombinirati s drugim otopinama (osim infuzijskih tvari koje se nude kao otapala).

Fizička nekompatibilnost uočena je s lijekovima kao što su oksacilin, nafcilin, inzulin s 5-fluorouracilom, heparin, natrijev metilprednizolon sukcinat i metotreksat s benzilpenicilinom.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Uvjeti skladištenja

Alexan se mora čuvati na temperaturi ne višoj od 25°C.

Rok trajanja

Alexan se može koristiti unutar razdoblja od 2 godine od datuma proizvodnje lijeka.

Ako se koristi otapalo (5% glukoza ili izotonični NaCl), stabilnost lijeka se održava 4 dana (na 2-8°C) ili 24 sata (na 10-25°C).

Tekućina održava mikrobiološku čistoću 24 sata (temperatura 2-8°C) ili 12 sati (temperatura 10-25°C).

Zahtjev za djecu

Ne postoje precizne informacije o sigurnosti primjene lijeka u pedijatriji. Postoje informacije o pojavi odgođene ascendentne paralize u progresivnom obliku kod djece s mijelocitnom leukemijom kojoj su lijekovi davani u kombinaciji, što je na kraju dovelo do smrti.

Analogi

Analogi lijeka su lijekovi Cytarabine i Cytosar s Cytastadinom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]