Zoledronat

Zoledronat je bisfosfonat koji utječe na mineralizaciju i strukturu kostiju.

Indikacije Zoledronata

Koristi se za hiperkalcemiju uzrokovanu utjecajem tumora maligne prirode.

Također se propisuje za sprječavanje razvoja znakova uzrokovanih oštećenjem koštanog tkiva kod osoba s malignim tumorima (patološke frakture, kompresija kralježnice, hiperkalcemija kod osoba s malignim tumorima i komplikacije koje nastaju nakon kirurških zahvata) u kasnijim fazama.

Koristi se za sprječavanje gubitka koštane mase i prijeloma kod žena s karcinomom dojke (u ranoj fazi) tijekom postmenopauze, u kombinaciji s inhibitorima aromataze.

[ 1 ]

Otpustite obrazac

Lijek se izdaje u infuzijskoj otopini, u bočicama od 5 ml. Pakiranje sadrži 1 takvu bočicu.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamiku

Zoledronska kiselina je bisfosfonat koji djeluje prvenstveno na kosti. Tvar usporava proces osteolize.

Selektivni učinak tvari na kosti temelji se na visokom stupnju afiniteta za mineralizirano koštano tkivo, ali još nije bilo moguće točno odrediti molekularni učinak koji uzrokuje usporavanje osteoklastičnih procesa. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama uočeno je da komponenta usporava osteolizu, a da pritom nema negativan učinak na procese mineralizacije i stvaranja kostiju ili njihove mehaničke parametre.

Osim što usporava osteolizu, lijek ima izravan antitumorski učinak na kultivirane stanice karcinoma dojke i mijeloma - usporava proliferaciju stanica i indukciju apoptoze. Iz toga se može zaključiti da aktivna komponenta lijeka može imati antimetastatska svojstva.

Predklinička ispitivanja pokazala su prisutnost sljedećih karakteristika:

• in vivo: usporavanje procesa osteolize, zbog čega se mijenja mikrookruženje koštane srži, slabeći osjetljivost na tumorske stanice. Također se razvija analgetski i antiangiogeni učinak;
• in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, kao i izravni proapoptotski i citostatski učinci na neoplastične stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim sredstvima i invazivni/antiadhezivni učinci.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Nakon primjene jednokratnih i višestrukih infuzijskih postupaka u trajanju od 5 i 15 minuta s uvođenjem 2, 4, 8 i 16 mg lijeka kod 64 bolesnika s koštanim metastazama, bilo je moguće dobiti farmakokinetske parametre opisane u nastavku (neovisno o veličini porcije).

Na početku postupka, razina lijeka u krvnoj plazmi brzo se povećavala, dosegnuvši maksimum do kraja infuzije. Zatim je uslijedio brzi pad pokazatelja na <10% Cmax (nakon 4 sata) i <1% (nakon 24 sata). Nakon toga uslijedilo je dugo razdoblje s izrazito niskim pokazateljima koji nisu prelazili 0,1% Cmax, a koje je trajalo do upotrebe 2. infuzije lijeka 28. dana.

Nakon intravenske infuzije, tvar se izlučuje u 3 faze: prvo, brzo izlučivanje iz sistemske cirkulacije u 2 faze s α-poluživotom od 0,24 sata i β-poluživotom od 1,87 sati; zatim slijedi produljena faza eliminacije s konačnim γ-poluživotom od 146 sati.

Lijek se ne akumulira u krvnoj plazmi kada se koristi više puta u razmacima od 28 dana.

Zoledronska kiselina ne podliježe metaboličkim procesima, već se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih 24 sata, otprilike 39±16% korištenog dijela izlučuje se u urinu, a većina preostale tvari sintetizira se koštanim tkivom, iz kojeg se lijek vrlo malom brzinom ponovno oslobađa u krvožilni sustav i izlučuje putem bubrega.

Ukupne vrijednosti klirensa lijeka iznose 5,04±2,5 l/sat, bez obzira na veličinu doze. Na ovaj pokazatelj također ne utječu težina, spol, rasa i dob. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta smanjuje razinu tvari za 30% do kraja postupka, ali ne utječe na vrijednosti AUC-a.

Varijabilnost farmakokinetičkih karakteristika lijeka kod različitih pacijenata bila je prilično visoka, što je u skladu sa svojstvima drugih bisfosfonata.

Brzina klirensa unutar bubrega korelira s vrijednostima CK. U bubrezima doseže 75±33% razine CK, što pokazuje srednju vrijednost od 84±29 ml/min (u rasponu od 22-143 ml/min) kod 64 osobe s karcinomom koje su sudjelovale u testiranju.

Populacijska analiza pokazala je da je u bolesnika s razinom CC od 20 ml/min (teško oštećenje bubrega) ili 50 ml/min (umjerena bolest) predviđena stopa klirensa lijeka bila 37% odnosno 72%.

Za osobe s teškim zatajenjem bubrega (razina CrCl ispod 30 ml/min), postoje samo ograničene informacije.

Zoledronska kiselina nema afinitet za stanične krvne elemente, a njezin afinitet za proteine krvne plazme je prilično nizak (oko 56%) i nije povezan s djelovanjem lijeka.

[ 5 ], [ 6 ]

Doziranje i administracija

Lijek se primjenjuje intravenski - kao jedna infuzija, za koju se koristi zaseban sustav za intravensku infuziju.

Terapija za hiperkalcemiju uzrokovanu malignim tumorima.

Odraslima i starijim osobama treba primijeniti 4 mg lijeka. Postupak se može ponoviti na preporuku liječnika, ali samo ako razina kalcija u serumu ostane ista ili se nije vratila u normalu nakon početne terapije. Prije početka infuzije potrebno je procijeniti ravnotežu vode kod pacijenta, pazeći da nema simptome dehidracije.

Sprječavanje pojave znakova uzrokovanih oštećenjem koštanog tkiva kod osoba s malignim tumorima.

Propisana doza je 4 mg lijeka, jednom svaka 3-4 tjedna.

Također je potrebno uzimati kalcijeve lijekove oralno svaki dan u porciji od 0,5 g, a uz to i multivitamine koji sadrže kalciferol (400 IU).

Prevencija gubitka koštane mase i prijeloma u žena s karcinomom dojke u ranoj fazi (postmenopauzi) primjenom inhibitora aromataze.

Starijim i odraslim pacijentima se daje 4 mg lijeka jednom svakih 0,5 godina.

Osim toga, potrebno je svakodnevno oralno uzimati lijekove kalcija (0,5 g) i multivitamine koji sadrže kalciferol (400 IU).

Način primjene.

Koncentrat tvari mora se otopiti u sterilnoj 0,9%-tnoj otopini NaCl ili 5%-tnoj otopini glukoze (0,1 l). Zatim se primjenjuje kao jednokratna infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Osobe s bubrežnom insuficijencijom.

Osobe s ovim stanjem imaju visok rizik od razvoja toksičnih simptoma koji utječu na funkciju bubrega.

Pacijenti s razinom kreatinina u serumu <4,5 mg/dl mogu koristiti lijek za hiperkalcemiju uzrokovanu rakom samo kada je vjerojatno da će korist od terapije nadmašiti rizik od bubrežne toksičnosti; nije potrebna prilagodba doze.

Primjena zoledronske kiseline kontraindicirana je u bolesnika s multiplim mijelomom ili metastatskim solidnim tumorima unutar kostiju (s razinom kreatinina u serumu unutar tih tumora >3 mg/dL ili CrCl <30 mL/min).

Prilikom primjene Zoledronata za liječenje gore navedenih bolesti kod osoba s umjerenim ili blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina je unutar 30-60 ml/min), potrebno je prilagoditi dozu na sljedeći način:

• početna vrijednost CC >60 ml/minutu – 4 mg tvari (5 ml). U tom slučaju nije potrebno prilagođavati dozu, pacijentu je potrebno samo osigurati optimalnu hidrataciju;
• Razina CC unutar 50-60 ml/minuti – 3,5 mg (4,4 ml);
• Vrijednosti CC unutar 40-49 ml/minuta – 3,3 mg (4,1 ml);
• Razina CC unutar 30-39 ml/minuti – 3 mg (3,8 ml);
• CC indeks <30 ml/minuti – lijek se ne koristi.

Potrebna količina lijeka otopi se u sterilnoj 0,9%-tnoj otopini NaCl ili 5%-tnoj otopini glukoze (0,1 l), a zatim se primjenjuje kao jednokratna infuzija tijekom najmanje 15 minuta.

Ljekovitu otopinu pohranjenu u hladnjaku treba zagrijati na sobnu temperaturu prije postupka infuzije.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Koristite Zoledronata tijekom trudnoće

Učinak lijeka na tijelo trudnica nije prethodno proučavan, zbog čega se ne može koristiti tijekom tog razdoblja.

Nema podataka o sposobnosti aktivne tvari da prodre u majčino mlijeko. Stoga, ako pacijentica koristi Zoledronat tijekom dojenja, treba prestati dojiti tijekom trajanja terapije.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• prisutnost intolerancije na zoledronsku kiselinu ili druge bisfosfonate ili na dodatne komponente lijeka;
• teško zatajenje bubrega;
• astma ili intolerancija na aspirin;
• srčane patologije.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Nuspojave Zoledronata

Korištenje infuzija može izazvati razvoj nekih nuspojava:

• problemi koji utječu na cirkulaciju krvi: često se razvija anemija. Ponekad se javlja leukopenija ili trombocitopenija. Rijetko - pancitopenija;
• poremećaji u živčanom sustavu: često se opažaju glavobolje. Ponekad se razviju poremećaji okusa, tremor, hiperestezija ili hipoestezija, kao i parestezija, tremor i vrtoglavica;
• Mentalni poremećaji: ponekad se javlja nesanica ili osjećaj uzbuđenja. Povremeno se javljaju konvulzije;
• disfunkcija vidnih organa: često se javlja konjunktivitis. Ponekad se opaža zamućenje vida. Episkleritis ili uveitis se razvija sporadično;
• problemi koji utječu na probavnu aktivnost: često se javljaju mučnina, anoreksija ili povraćanje. Ponekad se opažaju zatvor, stomatitis, bolovi u trbuhu, proljev, suha usta i dispeptički simptomi;
• znakovi iz dišnog sustava: ponekad se javlja kašalj ili dispneja;
• lezije epiderme: ponekad se javlja svrbež, osip i hiperhidroza;
• disfunkcija vezivnog tkiva i mišićno-koštanog sustava: često se opaža bol u području mišića, kostiju i zglobova, osteonekroza i generalizirana bol. Ponekad se javljaju grčevi u području mišića;
• poremećaji u funkcioniranju kardiovaskularnog sustava: ponekad se opaža porast ili pad krvnog tlaka. Rijetko se razvija bradikardija;
• problemi koji utječu na funkciju mokraćnog sustava i bubrega: često se javlja disfunkcija bubrega. Ponekad se razviju hematurija, akutno zatajenje bubrega i proteinurija;
• imunološki poremećaji: ponekad se javljaju simptomi intolerancije; rijetko - Quinckeov edem;
• Sistemski znakovi i manifestacije na mjestu infuzije: često se razvija stanje slično gripi (uključujući dispneju, zimicu, malaksalost i umor) ili grozničavo stanje. Povremeno se javljaju periferni edem, astenija i znakovi na mjestu injiciranja (uključujući iritaciju, bol i oticanje), kao i povećanje tjelesne težine i bol u prsima;
• podaci laboratorijskih pretraga: vrlo često se prijavljuje hipofosfatemija. Hipokalcemija i povišene razine uree i kreatinina u krvi također su prilično česte. Ponekad se javlja hipokalemija ili -magnezemija. Rijetko se razvija hipernatremija ili -kalemija;
• ostali simptomi: progresija raka, alopecija i povećanje malignih neoplazmi.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Predozirati

Do danas nije zabilježen nijedan slučaj trovanja drogom.

Osobe koje su primile dozu veću od standardne treba pažljivo pratiti i davati im kalcijev glukonat infuzijom ako su simptomi hipokalcemije jaki.

[ 18 ], [ 19 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Zoledronat se koristio u kombinaciji s antineoplastičnim i diuretičkim lijekovima, kao i s analgeticima i antibioticima. Nisu zabilježene terapijske interakcije ili reakcije.

Budući da zoledronska kiselina nema snažan kapacitet sinteze proteina plazme i ne suzbija hemoproteinski sustav P450, potreban je izuzetan oprez pri istodobnoj primjeni lijeka s aminoglikozidima. To je zbog rizika od razvoja aditivnog učinka na razinu kalcija u serumu, što može uzrokovati da ona ostane snižena dulje nego što je potrebno.

Osim toga, potreban je oprez pri kombiniranju lijeka s tvarima koje potencijalno mogu izazvati nefrotoksični učinak.

Kod osoba s mijelomom, rizik od problema s bubrezima može se povećati kombiniranom primjenom intravenskih bisfosfonata i talidomida.

[ 20 ]

Uvjeti skladištenja

Zoledronat se mora čuvati na mjestu nedostupnom djeci. Temperaturne vrijednosti - ne više od 30°C.

[ 21 ]

Rok trajanja

Zoledronat se može upotrijebiti unutar 24 mjeseca od datuma proizvodnje lijeka. Razrijeđena infuzija može se čuvati na temperaturi od 2-8°C (u hladnjaku) najviše 24 sata. Nakon aseptičnog razrjeđivanja, gotov proizvod treba odmah primijeniti.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Zahtjev za djecu

Nema podataka o sigurnosti i medicinskoj učinkovitosti lijeka kod djece, stoga se ne koristi u pedijatriji.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogi

Analogi lijeka su lijekovi Aclasta, Resorba i Rezoklastin sa Zometom.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]