Zolinza

Zolinza je antineoplastični lijek.

Indikacije Zolinza

Koristi se za liječenje kutanog T-staničnog limfoma (progresivni ili rekurentni oblik). Liječenje lijekom provodi se bez obzira na paralelnu opću kemoterapiju.

[ 1 ], [ 2 ]

Otpustite obrazac

Lijek se izdaje u kapsulama, 120 komada u polietilenskoj bočici. U pakiranju se nalazi 1 takva bočica.

Farmakodinamiku

Vorinostat je tvar koja učinkovito inhibira histonske deacetilaze (kao što je HDAC1, kao i HDAC2 s HDAC3 (kategorija I) i HDAC6 (kategorija II)) (vrijednosti PC50 su <86 nmol). Ovi enzimi kataliziraju proces cijepanja acilnih elemenata od lizinskih ostataka proteina, uključujući transkripcijske faktore i histone.

Antitumorski učinak vorinostata razvija se suzbijanjem aktivnosti HDAC komponente i daljnjim nakupljanjem acetiliranih proteina, uključujući histone. Proces acetilacije histona izaziva transkripcijsku aktivaciju gena (to uključuje gene koji imaju supresivni učinak na tumore), dok njihova ekspresija potiče staničnu diferencijaciju ili apoptozu, kao i inhibiciju rasta tumora. Istovremeno, indikatori vorinostata potrebni za nakupljanje acetiliranih histona pomažu u zaustavljanju staničnog ciklusa, kao i apoptoze ili diferencijacije modificiranih stanica.

U staničnim kulturama, tvar uzrokuje apoptozu mnogih vrsta modificiranih tumorskih stanica. U kulturama tumorskih stanica, lijek je pokazao sinergističke ili aditivne učinke u kombinaciji s drugim vrstama antitumorskog liječenja, uključujući seanse radioterapije, kao i upotrebu citotoksičnih lijekova, lijekova koji usporavaju aktivnost kinaze i induktora stanične diferencijacije.

In vivo, vorinostat pokazuje antitumorsko djelovanje u relativno širokom rasponu modela raka kod glodavaca. To uključuje ksenograftske modele malignih neoplazmi u ljudskim mliječnim žlijezdama i prostati s debelim crijevom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Usisavanje.

Farmakokinetička svojstva lijeka proučavana su kod 23 pacijenta s raširenim oblikom raka koji je bio refraktoran ili rekurentan.

Uz jednokratnu upotrebu lijeka u porciji od 0,4 g (zajedno s masnom hranom), prosječna vrijednost (± standardna AUC vrijednost) serumske Cmax lijeka iznosi 5,5±1,8 μmol/sat odnosno 1,2±0,62 μmol, a njegova Tmax razina doseže 4 (unutar 2-10) sati.

S jednokratnom dozom od 0,4 g na prazan želudac, prosječna AUC i Cmax dosežu 4,2±1,9 μmol/sat, kao i 1,2±0,35 μmol, a prosječna razina Tmax je 1,5 (unutar 0,5-10) sati.

To nam omogućuje zaključak da primjena lijeka zajedno s masnom hranom dovodi do 33% povećanja trajanja njegove apsorpcije, kao i do blagog smanjenja njegove brzine (pokazatelj Tmax se bilježi 2,5 sata kasnije) u usporedbi s primjenom Zolinze na prazan želudac. Tijekom kliničkih ispitivanja kod osoba s kožnim T-staničnim limfomima, vorinostat se uzimao s hranom.

Višestruka oralna primjena lijeka (doza od 0,4 g) s hranom rezultirala je prosječnim vrijednostima AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže od 6,0 ± 2,0 μmol/sat i Cmax-a od 1,2 ± 0,53 μmol, a uz to i prosječnom razinom Tmax-a od 4 (raspon 0,5-14) sata.

Distribucijski procesi.

U spektru plazma indeksa od 0,5-50 mcg/ml, oko 71% tvari sintetizira se s proteinima unutar krvne plazme. Vorinostat prodire u placentu velikom brzinom (kod štakora i zečeva - pri primjeni dnevnih doza od 15 odnosno 150 mg/kg). U tom slučaju, transplacentalna ravnoteža postiže se otprilike pola sata nakon primjene.

Procesi razmjene.

Među glavnim putovima metaboličkih transformacija lijeka su procesi glukuronidacije, kao i hidroliza s naknadnom β-oksidacijom. U ljudskom krvnom serumu izmjereni su indeksi dvaju produkata raspada: O-glukuronida vorinostata s 4-analino-4-oksobutanskom kiselinom. Oba elementa nemaju ljekovitu aktivnost.

U usporedbi s vorinostatinom, ravnotežna izloženost dvaju produkata metabolizma lijeka veća je od analognog pokazatelja vorinostata, i to 4 (vorinostat O-glukuronid) odnosno 13 (4-analino-4-oksobutanska kiselina) puta.

In vitro testovi na mikrosomima ljudske jetre pokazuju da se lijek slabo biotransformira enzimima hemoproteinskog P450 (CYP) sustava.

Izlučivanje.

Vorinostat se uglavnom izlučuje tijekom metabolizma, a samo manje od 1% doze izlučuje se nepromijenjeno u urinu. To nam omogućuje da utvrdimo da bubrežna ekskrecija gotovo da ne igra ulogu u procesima eliminacije lijeka iz tijela.

Ravnotežne vrijednosti u urinu imaju 2 terapijski neaktivna produkta metabolizma lijeka - vorinostat proglukuronid (16±5,8% udjela) i 4-analino-4-oksobutanska kiselina (36±8,6% udjela). Ukupno izlučivanje aktivne komponente i njezina 2 produkta raspada u prosjeku iznosi 52±13,3% doze Zolinze.

Poluvrijeme eliminacije aktivnog sastojka lijeka i metabolita O-glukuronida je oko 2 sata, a poluvrijeme eliminacije 4-analino-4-oksobutanske kiseline je približno 11 sati.

[ 6 ]

Doziranje i administracija

Lijek se uzima oralno, s hranom. Preporučena veličina porcije je 0,4 g (što odgovara 4 kapsule), uzima se jednom dnevno. Po potrebi se doza može smanjiti na 3 kapsule (0,3 g tvari), koje se također uzimaju jednom dnevno. Režim doziranja može se smanjiti na 5 uzastopnih dana u tjednu.

Terapija se provodi sve dok svi simptomi progresije patologije potpuno ne nestanu ili se ne pojave znakovi toksičnosti.

[ 8 ]

Koristite Zolinza tijekom trudnoće

Nisu provedena odgovarajuća i pravilno kontrolirana ispitivanja o primjeni Zolinze tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi savjetuje se da se suzdrže od planiranja trudnoće tijekom razdoblja terapije. Ako postoji potreba za uzimanjem lijeka tijekom trudnoće ili ako do trudnoće dođe tijekom terapije, pacijenticu treba obavijestiti da liječenje potencijalno može imati negativan učinak na fetus.

Nema podataka o tome može li lijek prijeći u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko i postoji rizik od ozbiljnih nuspojava kod dojenčeta, preporučuje se prekinuti dojenje tijekom terapije.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• teška preosjetljivost na bilo koju komponentu lijeka;
• poremećaj u radu jetre koji ima težak oblik izražavanja.

[ 7 ]

Nuspojave Zolinza

Jednokratna upotreba 0,4 g tvari dnevno dovodi do pojave sljedećih nuspojava:

• gastrointestinalna disfunkcija: mučnina, zatvor, gubitak težine, proljev, gubitak apetita, povraćanje i anoreksija;
• Opći simptomi: zimica i osjećaj slabosti;
• poremećaji hematopoeze: anemija ili trombocitopenija;
• poremećaji okusa: suhoća oralne sluznice ili disgeuzija.

Uz gore opisane poremećaje, sljedeći negativni simptomi su također prilično česti (nakon jednokratne upotrebe 0,4 g lijeka dnevno):

• epidermalne lezije: razvoj alopecije;
• poremećaji koji utječu na mišićno-koštani sustav: grčevi mišića;
• rezultati laboratorijskih pretraga: povišene razine kreatinina u krvi.

Ljudi koji su uzimali lijek u različitim dozama imali su uglavnom slične profile neželjenih simptoma:

• infektivni ili invazivni znakovi: povremeno se razvila bakterijemija streptokoknog podrijetla;
• poremećaji nutritivnih i metaboličkih procesa: često je uočena dehidracija;
• vaskularna disfunkcija: ponekad se krvni tlak smanji ili se razvije duboka venska tromboza;
• problemi s respiratornom aktivnošću: često je uočena embolija u plućnim žilama;
• znakovi koji utječu na gastrointestinalni trakt: ponekad je zabilježeno krvarenje unutar gastrointestinalnog trakta;
• poremećaji hepatobilijarnog trakta: povremeno je uočena ishemija u području jetre;
• problemi s funkcioniranjem živčanog sustava: ponekad su zabilježeni nesvjestica ili ishemijski moždani udar;
• sistemske manifestacije: ponekad se javljala bol unutar prsne kosti ili povišena temperatura, a također je, iz nepoznatog razloga, nastupila smrt.

Predozirati

Nema specifičnih podataka o terapiji za intoksikaciju Zolinzom.

U kliničkim ispitivanjima testirane su sljedeće dnevne doze: 0,6 g (jednom dnevno), 0,8 g (2 puta dnevno po 0,4 g) i 0,9 g (3 puta dnevno po 0,3 g). Kod 4 osobe koje su uzele dozu veću od preporučene (ali ne i najvišu testiranu dozu) nisu uočene nuspojave.

Terapijski učinak lijeka može se razviti čak i nakon što se ljekoviti element prestane određivati u krvnom serumu. Nema podataka o stupnju izlučivanja tvari tijekom dijalize.

U slučaju predoziranja potrebno je provesti uobičajene potporne mjere: ukloniti neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog trakta, a zatim pratiti funkcioniranje važnih organa i sustava te propisati (ako je potrebno) potporne postupke.

[ 9 ], [ 10 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Derivati kumarina zajedno s antikoagulansima.

Kombiniranje kumarinskih oblika antikoagulansa s lijekom dovodi do povećanja PT vrijednosti, kao i do povećanja INR razine. Ako je potrebna terapija uz istodobnu primjenu Zolinze i kumarinskih derivata, vrijednosti INR-a i PT treba redovito pratiti tijekom cijelog razdoblja terapije.

Drugi lijekovi koji inhibiraju aktivnost histonskih deacetilaza.

Zabranjeno je kombinirati lijek s drugim lijekovima sličnog učinka (na primjer, s valproičnom kiselinom), jer to može pojačati ozbiljnost negativnih simptoma karakterističnih za ovu kategoriju lijekova.

Kombinirana primjena Zolinze i valproične kiseline rezultirala je razvojem teške trombocitopenije (stupanj 4) u bolesnika, kao i anemijom i krvarenjem u gastrointestinalnom traktu.

Drugi lijekovi.

Vorinostat inhibira mikrosomalne izoenzime unutar CYP hemoproteinskog sustava, koji sudjeluju u metaboličkim procesima drugih lijekova, samo kada se koristi u visokim koncentracijama (razina PC50 >75 μmol). Tijekom proučavanja ekspresije gena u ljudskim hepatocitima otkriven je potencijal vorinostata da inhibira aktivnost izoenzima CYP2C9, kao i CYP3A4, ali pri vrijednostima ≥10 μmol - koje premašuju terapijski značajne.

Stoga se u kliničkoj praksi ne očekuje učinak lijeka na farmakokinetičke karakteristike drugih lijekova. Budući da izoenzimi CYP hemoproteinskog sustava ne sudjeluju u metaboličkim transformacijama lijekova, ne očekuje se razvoj interakcija s drugim lijekovima kada se Zolinza uzima u kombinaciji s tvarima koje potiskuju ili induciraju enzime CYP hemoproteinskog sustava.

Međutim, treba uzeti u obzir da odgovarajuća klinička ispitivanja interakcija drugih lijekova i vorinostata nisu provedena.

[ 11 ], [ 12 ]

Uvjeti skladištenja

Zolinzu treba čuvati na mjestu izvan dohvata male djece. Pokazatelji temperature ne smiju prelaziti 30°C.

[ 13 ]

Rok trajanja

Zolinza se može koristiti unutar 24 mjeseca od datuma puštanja lijeka u promet.

[ 14 ]

Zahtjev za djecu

Nema podataka o mogućoj učinkovitosti i sigurnosti lijeka kod djece, zbog čega se ne koristi u pedijatriji.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogi

Analog lijeka je Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]