Rivastigmin

Rivastigmin ublažava deficite kognitivne funkcije zbog oštećenog kolinergičkog prijenosa kod demencije uzrokovane Alzheimerovom ili Parkinsonovom bolešću.

Indikacije Rivastigmin

Simptomatsko liječenje blage do umjerene demencije uzrokovane Alzheimerovom bolešću.

Simptomatsko liječenje blage do umjerene demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

Otpustite obrazac

• 1 kapsula sadrži 2,4 mg rivastigmin hidrotartarata, što odgovara 1,5 mg rivastigmina, ili 4,8 mg rivastigmin hidrotartarata, što odgovara 3 mg rivastigmina;
• Pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza, hipromeloza, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat;
• Ovojnica kapsule: želatina, natrijev lauril sulfat, žuti željezov oksid (E 172), crveni željezov oksid (E 172) (kapsule od 3 mg), titanijev dioksid (E 171).

Oblik doziranja. Tvrde kapsule.

Osnovna fizikalno-kemijska svojstva:

• Tvrde kapsule 1,5 mg: tvrde želatinske kapsule s neprozirnim tijelom i čepom žute boje; sadržaj kapsule - prašak gotovo bijele do blago žute boje;
• Tvrde kapsule 3 mg: tvrde želatinske kapsule s neprozirnim tijelom i narančastom kapicom; sadržaj kapsule - prašak gotovo bijele do blago žute boje.

Farmakodinamiku

Rivastigmin je inhibitor acetil- i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa; smatra se da potiče kolinergičku transmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina oslobođenog iz kolinergičkih neurona s nesmetanom funkcijom.

Rivastigmin stupa u interakciju s ciljnim enzimima stvarajući kovalentni kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% tijekom prvih 1,5 sati. Aktivnost enzima vraća se na početne vrijednosti približno 9 sati nakon što se postigne maksimalni inhibitorni učinak. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, supresija aktivnosti AChE rivastigminom u CSF-u bila je ovisna o dozi, do najviše ispitivane doze, 6 mg dva puta dnevno. Supresija aktivnosti butirilkolinesteraze u CSF-u 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću liječenih rivastigminom bila je slična supresiji aktivnosti AChE.

Farmakokinetika

Apsorpcija: Rivastigmin se brzo i potpuno apsorbira. Maksimalna koncentracija (Cmax) u plazmi postiže se za otprilike 1 sat. Kao posljedica interakcije lijeka s ciljnim enzimom, može se očekivati oko 1,5 puta veća bioraspoloživost nego s povećanjem doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon primjene doze

3 mg - približno 36% ± 13%. Primjena rivastigmina s hranom usporava apsorpciju (tmax) za 90 minuta, smanjuje Cmax i povećava AUC za približno 30%.

Distribucija: Vezanje rivastigmina na proteine je oko 40%. Lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru; prividni volumen distribucije je 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolizam -- Rivastigmin se brzo i opsežno pretvara (poluvrijeme eliminacije u plazmi približno 1 sat), uglavnom hidrolizom, u dekarbamilirani produkt posredovan kolinesterazom. In vitro, ovaj metabolit lagano inhibira acetilkolinesterazu (< 10%).

Na temelju in vitro studija, ne očekuje se farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim citokrom izoenzimima: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju podataka iz in vitro pokusa i studija na životinjama, glavni izoenzimi citokroma P450 minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina iz plazme nakon intravenske primjene u dozi od 0,2 mg bio je približno 130 L/sat, a smanjio se na 70 L/sat nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija: Rivastigmin se ne nalazi nepromijenjen u urinu; glavni put izlučivanja je bubrežno izlučivanje u obliku metabolita. Nakon primjene l4C-rivastigmina, bubrežno izlučivanje bilo je brzo i gotovo potpuno (> 90%) unutar 24 sata.

Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se stolicom. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije uočeno nakupljanje rivastigmina ili njegovog dekarbamiliranog metabolita.

Farmakokinetička analiza pokazala je da primjena nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% kod bolesnika s Alzheimerovom bolešću nakon primjene rivastigmina u kapsulama u dozama do 12 mg/dan.

Starije odrasle osobe -- Iako je bioraspoloživost rivastigmina kod starijih osoba veća nego kod mladih zdravih dobrovoljaca, studije na pacijentima s Alzheimerovom bolešću u dobi od 50 do 92 godine nisu pokazale promjenu bioraspoloživosti s dobi.

Bolesnici s disfunkcijom jetre. U bolesnika s blagom do umjerenom disfunkcijom jetre, Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC više nego dvostruko veći nego u zdravih ispitanika.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega: u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći nego u zdravih ispitanika. Međutim, u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega nisu uočene promjene u Cmax i AUC rivastigmina.

Doziranje i administracija

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije uzrokovane Parkinsonovom bolešću. Dijagnoza se treba postaviti u skladu s važećim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti samo kada su dostupni njegovatelji koji redovito prate pacijentov unos lijekova.

Rivastigmin se uzima 2 puta dnevno, ujutro i navečer, uz obrok. Kapsule treba progutati cijele.

Početna doza je 1,5 mg 2 puta dnevno.

Titracija doze: početna doza je 1,5 mg dva puta dnevno. Ako se ova doza dobro podnosi, nakon najmanje dva tjedna liječenja može se povećati na 3 mg dva puta dnevno. Naknadno povećanje na 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno treba se temeljiti na dobroj toleranciji trenutne doze i dopušteno je najranije nakon dva tjedna liječenja ovom dozom.

Ako se kod bolesnika s demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću pojave nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, bol u trbuhu ili smanjen apetit), gubitak težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremor), možete pokušati preskočiti jednu ili više doza. Ako nuspojave ne nestanu, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dobro podnošljivu dozu ili liječenje treba prekinuti.

Doza održavanja: učinkovita doza je 3-6 mg 2 puta dnevno.

Kako bi se postigao maksimalni terapijski učinak, pacijenti bi trebali koristiti najvišu dobro podnošljivu dozu. Preporučena maksimalna doza je 6 mg 2 puta dnevno.

Liječenje održavanja može se nastaviti sve dok je od koristi pacijentu. Stoga je kliničku korist rivastigmina potrebno redovito procjenjivati, posebno u bolesnika koji primaju dozu manju od 3 mg dva puta dnevno. Ako se težina simptoma demencije ne smanji nakon 3 mjeseca liječenja, liječenje treba prekinuti. Osim toga, treba razmotriti prekid liječenja ako se više ne uočavaju znakovi terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. Međutim, najbolji učinak liječenja uočen je kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću s umjereno teškom demencijom i kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću s vizualnim halucinacijama.

Nisu provedena klinička ispitivanja dulja od 6 mjeseci za ispitivanje terapijskog učinka.

Nastavak terapije.

Ako je liječenje prekinuto dulje od tri dana, treba ga nastaviti s dozom od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu zatim treba titrirati kako je gore opisano.

Disfunkcija bubrega i jetre.

Zbog povećanog učinka lijeka kod blage do umjerene bubrežne i jetrene insuficijencije, preporučuje se točno prilagoditi dozu titracijom prema individualnoj toleranciji. Kapsule Rivastigmine Orion mogu se koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, uz uvjet pažljivog praćenja.

Djeca: Rivastigmin nije indiciran za primjenu kod djece.

Koristite Rivastigmin tijekom trudnoće

U životinja rivastigmin i/ili metaboliti prodiru kroz placentu. Nema kliničkih podataka o primjeni rivastigmina tijekom trudnoće. Tijekom perinatalnih i postnatalnih studija na životinjama utvrđeno je produljenje trudnoće. Rivastigmin se ne smije koristiti u trudnica osim ako nije apsolutno neophodno.

Razdoblje dojenja: Utvrđeno je da se rivastigmin izlučuje u mlijeko kod životinja. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko. Stoga žene koje primaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost: Studije na životinjama nisu pokazale štetne učinke na plodnost i razvoj embrija i fetusa. Učinak rivastigmina na plodnost kod ljudi nije poznat.

Kontraindikacije

Ovaj lijek je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na rivastigmin, druge derivate karbamata ili bilo koju od pomoćnih tvari u formulaciji.

Kontaktni alergijski dermatitis u anamnezi, koji se pojavio na pozadini primjene lijeka koji sadrži rivastigmin u obliku flastera.

Nuspojave Rivastigmin

Najčešće nuspojave uključuju gastrointestinalne poremećaje, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), posebno tijekom titracije doze. Kliničke studije pokazale su da su žene podložnije gastrointestinalnim nuspojavama i gubitku težine od muškaraca.

Učestalost nuspojava kategorizirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); rijetko (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

U bolesnika s demencijom uzrokovanom Alzheimerovom bolešću, tijekom liječenja rivastigminom uočene su nuspojave:

Infekcije i infekcije.

Vrlo rijetko: infekcije mokraćnog sustava.

Mentalni poremećaji.

Često: uznemirenost, konfuzija, noćne more, anksioznost.

Rijetko: nesanica, depresija.

Vrlo rijetko: halucinacije.

Nepoznata učestalost: agresija, nemir.

Strana živčanog sustava.

Vrlo često: vrtoglavica.

Često: glavobolja, pospanost, tremor.

Rijetko: sinkopa.

Rijetko: napadaji.

Vrlo rijetko: ekstrapiramidni simptomi (uključujući pogoršanje Parkinsonove bolesti).

Kardiovaskularni sustav.

Rijetko: angina pektoris.

Vrlo rijetko: aritmije (uključujući bradikardiju, blok atrijsko-ventrikularnog čvora, fibrilaciju atrija i tahikardiju), arterijska hipertenzija.

Nepoznata učestalost: sindrom slabosti sinusnog čvora.

Gastrointestinalni trakt.

Vrlo često: mučnina, povraćanje, proljev.

Često: bol u trbuhu i dispepsija.

Rijetko: čir na želucu i dvanaesniku.

Iznimno rijetko: krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, pankreatitis.

Nepoznata učestalost: neki slučajevi teškog povraćanja povezani su s rupturom jednjaka.

Metabolički i nutritivni poremećaji.

Vrlo često: anoreksija.

Često: smanjen apetit.

Nepoznata učestalost: dehidracija.

Hepatobilijarni sustav.

Rijetko: povišenje jetrenih parametara.

Nepoznata učestalost: hepatitis.

Koža i potkožno tkivo.

Često: pojačano znojenje.

Rijetko: osip.

Nepoznata učestalost: svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani).

Opći poremećaji.

Često: povećan umor, astenija, malaksalost.

Rijetko: slučajni pad.

Rezultati istraživanja.

Često: smanjenje tjelesne težine.

U bolesnika s demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću, tijekom liječenja rivastigminom uočene su nuspojave:

Mentalni poremećaji.

Često: nesanica, anksioznost, nemir, halucinacije, depresija.

Nepoznata učestalost: agresija.

Strana živčanog sustava.

Vrlo često: tremor.

Često: vrtoglavica, pospanost, glavobolja, pogoršanje Parkinsonove bolesti, bradikinezija, diskinezija, hipokinezija, fenomen zupčanika.

Rijetko: distonija.

Kardiovaskularni sustav.

Često: bradikardija, arterijska hipertenzija.

Rijetko: atrijska fibrilacija, blok atrijsko-ventrikularnog čvora, arterijska hipotenzija.

Nepoznata učestalost: sindrom slabosti sinusnog čvora.

Gastrointestinalni trakt.

Vrlo često: mučnina, povraćanje.

Često: proljev, smanjen apetit, bol u trbuhu i dispepsija, povećano izlučivanje sline.

Hepatobilijarni sustav.

Nepoznata učestalost: hepatitis.

Koža i potkožno tkivo.

Često: pojačano znojenje.

Nepoznata učestalost: alergijski dermatitis (diseminirani).

Mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo:

Često: ukočenost mišića.

Metabolički i nutritivni poremećaji.

Često: anoreksija, dehidracija.

Opći poremećaji.

Vrlo često: slučajni pad.

Često: povećan umor, astenija, poremećaj hoda, parkinsonovski hod.

Predozirati

Simptomi: većina slučajeva predoziranja nije pokazivala nikakve kliničke znakove ili simptome, a gotovo svi pacijenti nastavili su liječenje rivastigminom unutar 24 sata.

Kod umjerenih trovanja zabilježeni su kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima poput mioze, crvenila, probavnih poremećaja uključujući bol u trbuhu, mučnine, povraćanja i proljeva, bradikardije, bronhospazma i povećane bronhijalne sekrecije, hiperhidroze, nevoljnog mokrenja i/ili defekacije, suzenja, hipotenzije i hipersekrecije sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci poput mišićne slabosti, fascikulacija, napadaja i respiratornog zastoja s mogućim smrću.

Osim toga, u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet uočene su incidencije vrtoglavice, tremora, glavobolje, pospanosti, konfuzije, arterijske hipertenzije, halucinacija i malaksalosti.

Liječenje: budući da je poluvrijeme eliminacije rivastigmina iz krvne plazme približno 1 sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze približno 9 sati, u slučajevima asimptomatskog predoziranja ne preporučuje se uzimanje sljedeće doze rivastigmina unutar 24 sata. U slučaju predoziranja s jakom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. U slučaju drugih nuspojava treba primijeniti simptomatsku terapiju.

U slučaju teškog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučena početna doza atropin sulfata je 0,03 mg/kg s naknadnim povećanjima ovisno o kliničkim znakovima. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

Interakcije s drugim lijekovima

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može pojačati učinke mišićnih relaksanata poput sukcinilkolina tijekom anestezije. Potreban je oprez pri odabiru anestetika. Ako je potrebno, može se razmotriti prilagodba doze ili privremeni prekid liječenja.

Zbog svojih farmakodinamičkih učinaka, rivastigmin se ne smije koristiti s drugim kolinomimeticima; također može stupiti u interakciju s antikolinergičkim lijekovima poput oksibutinina, tolterodina.

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (što može dovesti do sinkope) zabilježeni su kod kombinirane primjene različitih beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Najveći rizik povezan je s kardiovaskularnim beta-blokatorima, ali bilo je i izvješća o pacijentima koji su koristili druge beta-blokatore. Stoga je potreban oprez pri kombiniranju rivastigmina s beta-blokatorima, kao i s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. antiaritmici III. klase, antagonisti kalcijevih kanala, digitalis glikozidi, pilokarpin).

Budući da je bradikardija faktor rizika za razvoj paroksizmalne ventrikularne tahikardije (torsades de pointes), rivastigmin treba kombinirati s lijekovima koji mogu dovesti do paroksizmalne ventrikularne tahikardije (torsades de pointes), poput antipsihotika, tj. neke fenotiazine (klorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difenamil, eritromicin IV, halofantrin, misolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin treba koristiti s oprezom, a po potrebi treba provesti kliničko praćenje (EKG).

Tijekom studija na zdravim dobrovoljcima nisu pronađene farmakokinetičke interakcije između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluksetina. Rivastigmin ne utječe na povećanje protrombinskog vremena pod utjecajem varfarina. Pri istodobnoj primjeni digoksina i rivastigmina nije uočen neželjeni učinak na srčanu provodljivost.

Metaboličke interakcije čine se malo vjerojatnim, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih lijekova posredovan butirilkolinesterazom.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi ne višoj od 25 °C, izvan dohvata djece.

Posebne upute

Učestalost i težina nuspojava obično se povećavaju s povećanjem doze. Ako se liječenje prekine na dulje od nekoliko dana, treba ga nastaviti u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava (npr. povraćanja).

Tijekom postregistracijske primjene lijeka dobiveni su podaci o razvoju alergijskog dermatitisa (diseminiranog) kod nekih pacijenata pri primjeni rivastigmina, neovisno o putu primjene (oralni, transdermalni). U tim slučajevima primjenu lijeka treba prekinuti.

Pacijente i njihove njegovatelje treba na odgovarajući način obavijestiti o mogućnosti razvoja relevantnih reakcija.

Titracija doze: nuspojave (npr. arterijska hipertenzija i halucinacije u bolesnika s demencijom uzrokovanom Alzheimerovom bolešću te pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, posebno tremora, u bolesnika s demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću) uočene su ubrzo nakon povećanja doze. Mogu se smanjiti nakon smanjenja doze. U drugim slučajevima, primjena lijeka je prekinuta.

Gastrointestinalne tegobe, poput mučnine i povraćanja, uočene su posebno na početku liječenja i s povećanjem doze. Nuspojave su češće kod žena.

U bolesnika koji razviju znakove dehidracije, kao posljedicu dugotrajnog proljeva ili povraćanja, preporučuje se intravenska primjena tekućine i smanjenje doze ili prekid liječenja rivastigminom zbog mogućeg rizika od ozbiljnih komplikacija.

Kod Alzheimerove bolesti može doći do smanjenja tjelesne težine povezanog s primjenom inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin. Tijekom terapije treba pratiti tjelesnu težinu pacijenta.

U slučaju jakog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, preporučuje se odgovarajuća prilagodba doze. Neki slučajevi jakog povraćanja povezani su s rupturom jednjaka. Takve su pojave posebno uočene nakon povećanja doze ili primjene visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može dovesti do bradikardije, što je faktor rizika za razvoj paroksizmalnih ventrikularnih torsades de pointes, uglavnom kod bolesnika s faktorima rizika. Lijek treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s povećanim rizikom od razvoja paroksizmalnih ventrikularnih torsades de pointes (torsades de pointes), npr. bolesnika s nekompenziranim zatajenjem srca, bolesnika koji su nedavno pretrpjeli infarkt miokarda, bolesnika s bradiaritmijom, sklonošću hipokalemiji ili hipomagnezemiji ili kod istodobne primjene s lijekovima koji induciraju QT interval i/ili s paroksizmalnom ventrikularnom tahikardijom (torsades de pointes).

Kao i kod drugih kolinomimetika, potreban je oprez pri propisivanju rivastigmina bolesnicima sa sindromom slabosti sinusnog čvora ili poremećajima provođenja (blok sinusnog čvora, blok atrijsko-ventrikularnog čvora).

Kao i druge kolinergičke tvari, rivastigmin može povećati lučenje želučanog soka. Potreban je oprez pri propisivanju lijeka pacijentima s aktivnim ulkusom želuca ili dvanaesnika ili predispozicijom za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s astmom ili opstruktivnom plućnom bolešću u anamnezi.

Kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati opstrukciju mokraćnog sustava i napadaje. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika sklonih ovim patologijama.

Mogućnost primjene rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom uzrokovanom Alzheimerovom ili Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. pad kognitivnih funkcija povezan sa starenjem) nije istražena.

Kao i drugi kolinomimetici, rivastigmin može pogoršati ili izazvati ekstrapiramidne simptome. U bolesnika s demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću zabilježeni su slučajevi pogoršanja (uključujući bradikineziju, diskineziju, poremećaje hoda) i povećanu učestalost tremora. U nekim slučajevima, terapija rivastigminom morala je biti prekinuta zbog ovih pojava (naime, stopa prekida uzimanja lijeka zbog tremora bila je 1,7% u skupini koja je primala rivastigmin i 0% u skupini koja je primala placebo). Preporučuje se kliničko praćenje ovih događaja.

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre i bubrega

U bolesnika s klinički značajnom disfunkcijom jetre i bubrega može se uočiti češći razvoj nuspojava. Preporučuje se pažljivo titriranje doze rivastigmina prema individualnoj podnošljivosti u ovoj kategoriji bolesnika. Primjena rivastigmina u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre nije ispitivana.

Pacijenti s tjelesnom težinom manjom od 50 kg

Pacijenti s tjelesnom težinom manjom od 50 kg skloniji su razvoju nuspojava, stoga postoji velika vjerojatnost prekida liječenja lijekom kod takvih pacijenata.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije prilikom vožnje motornih vozila ili drugih mehanizama.

Alzheimerova bolest može dovesti do postupnog pogoršanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Osim toga, rivastigmin može uzrokovati vrtoglavicu i pospanost, posebno na početku liječenja i s povećanjem doze. Kao rezultat toga, rivastigmin ima neznatan ili umjeren učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Stoga bi liječnik trebao periodički procjenjivati sposobnost bolesnika s demencijom koji primaju rivastigmin za upravljanje motornim vozilima ili upravljanje složenim mehanizmima.

Rok trajanja

5 godina.