Kolestaza

Kolestaza je stagnacija i smanjenje protoka žuči u dvanaesnik zbog kršenja njezina izlučivanja uslijed patološkog procesa u bilo kojem području od hepatocita do Vaterove papile. Dugotrajna kolestaza dovodi do razvoja bilijarne ciroze jetre tijekom nekoliko mjeseci ili godina. Nastanak ciroze nije popraćen oštrim promjenama u kliničkoj slici. Dijagnoza bilijarne ciroze je morfološka, postavljena je u prisutnosti regeneriranih čvorova u jetri i znakova ciroze kao što su jetrena encefalopatija ili zadržavanje tekućine u tijelu.

Funkcionalno, kolestaza znači smanjenje tubularnog protoka žuči, hepatičko izlučivanje vode i organskih aniona (bilirubin, žučne kiseline).

Morfološki, kolestaza znači nakupljanje žuči u hepatocitima i žučnim kanalima.

Klinički, kolestaza znači zadržavanje u krvi komponenti koje se normalno izlučuju žuči. Koncentracija žučnih kiselina u krvnom serumu se povećava. Klinički znakovi uključuju svrbež kože (ne uvijek), povišene razine alkalne fosfataze (bilijarni izoenzim) i GGT u serumu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Uzroci kolestaze

Opstrukcija protoka žuči može se pojaviti na bilo kojoj razini, od intrahepatičkih kanala do Vaterove ampule. Uzroci intrahepatične kolestaze uključuju hepatitis, toksičnost lijekova i alkoholnu bolest jetre. Rjeđi uzroci uključuju primarnu bilijarnu cirozu, kolestazu trudnoće i metastatski rak.

Ekstrahepatični uzroci kolestaze uključuju kamence u glavnom žučovodu i rak gušterače. Manje uobičajeni uzroci uključuju strikture glavnog žučovoda (obično povezane s prethodnom operacijom), rak žučovoda, pankreatitis, pseudocistu gušterače i sklerozirajući kolangitis.

Uzroci kolestaze

[ 5 ], [ 6 ]

Kako se razvija kolestaza?

Mehanizmi kolestaze su složeni, čak i kod mehaničke opstrukcije. Patofiziološki mehanizmi odražavaju odsutnost sastojaka žuči (najvažnije bilirubina, žučnih soli i lipida) u crijevu i njihovu reapsorpciju, što dovodi do njihovog ulaska u sistemsku cirkulaciju. Stolica je često promijenjene boje zbog niskog unosa bilirubina u crijevo. Odsutnost žučnih soli može dovesti do malapsorpcije, uzrokujući steatoreju i nedostatak vitamina topivih u mastima (osobito A, K i D); nedostatak vitamina K može dovesti do smanjene razine protrombina. Kod dugotrajne kolestaze, istodobna malapsorpcija vitamina D i kalcija može uzrokovati osteoporozu ili osteomalaciju.

Poremećaj prolaska bilirubina rezultira miješanom hiperbilirubinemijom. Dio konjugiranog bilirubina ulazi u urin, dajući mu tamnu boju. Visoke razine žučnih soli koje cirkuliraju u krvi mogu biti odgovorne za svrbež. Povećane razine kolesterola i fosfolipida rezultiraju hiperlipidemijom unatoč malapsorpciji masti (to je olakšano povećanom sintezom u jetri i smanjenom esterifikacijom kolesterola u krvnoj plazmi); razine triglicerida se ne mijenjaju značajno. Lipidi cirkuliraju u krvi kao poseban, atipičan lipoprotein niske gustoće nazvan lipoprotein X.

Patogeneza kolestaze

Nekolestatska konjugirana hiperbilirubinemija

Poremećaji metabolizma bilirubina koji uzrokuju konjugiranu hiperbilirubinemiju bez kolestaze su asimptomatski i bez komplikacija, osim žutice. Za razliku od nekonjugirane hiperbilirubinemije kod Gilbertovog sindroma, bilirubin se može pojaviti u mokraći. Razine aminotransferaze i alkalne fosfataze ostaju unutar normalnih granica. Nije potrebno liječenje.

Simptomi kolestaze

Dubin-Johnsonov sindrom

Ovaj rijetki autosomno recesivni poremećaj rezultira defektnim izlučivanjem bilirubin glukuronida. Bolest se obično dijagnosticira biopsijom jetre; jetra je jako pigmentirana kao rezultat unutarstanične akumulacije tvari slične melaninu, ali jetra je inače histološki normalna.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotorov sindrom

Ovo je rijedak poremećaj čija je klinička slika slična Dubin-Johnsonovom sindromu, ali se ne opaža pigmentacija jetre, iako su prisutne druge suptilne metaboličke razlike.

Nekonjugirana hiperbilirubinemija je poremećaj metabolizma bilirubina, koji se sastoji od njegove povećane sinteze ili oštećene konjugacije.

Hemoliza

Hemoliza crvenih krvnih stanica najčešći je i klinički važan uzrok povećane sinteze bilirubina. Iako zdrava jetra može vezati višak bilirubina, hemoliza može dovesti do nekontroliranog povećanja bilirubina. Međutim, čak i uz opsežnu hemolizu, serumski bilirubin rijetko doseže vrijednosti veće od 5 mg/dL (> 86 μmol/L). Međutim, hemoliza povezana s bolešću jetre može uzrokovati značajno povećanje razine bilirubina; u tim slučajevima je također oštećeno i izlučivanje žuči putem kanala, što ponekad dovodi do konjugirane hiperbilirubinemije.

Gilbertov sindrom

Smatra se da je Gilbertov sindrom asimptomatski poremećaj s blagom nekonjugiranom hiperbilirubinemijom tijekom cijelog života; može se zamijeniti za kronični hepatitis ili druge bolesti jetre. Gilbertov sindrom javlja se u 5% populacije. Postoji obiteljska anamneza, ali je teško utvrditi jasan obrazac nasljeđivanja.

Patogeneza uključuje kompleks složenih poremećaja metabolizma bilirubina u jetri. U ovom slučaju, aktivnost glukuronil transferaze je smanjena, iako ne tako značajno kao kod Crigler-Najjarovog sindroma tipa II. Mnogi pacijenti također imaju blago ubrzano uništavanje crvenih krvnih stanica, ali to ne objašnjava hiperbilirubinemiju. Histološka struktura jetre je unutar normalnih granica.

Gilbertov sindrom se najčešće otkriva slučajno kod mladih odraslih osoba kada se pronađu povišene razine bilirubina, koje se obično kreću između 2 i 5 mg/dL (34-86 µmol/L) i imaju tendenciju porasta s postom i stresom.

Gilbertov sindrom treba razlikovati od hepatitisa ispitivanjem frakcija bilirubina, koje pokazuju prevlast nekonjugiranog bilirubina, normalne testove jetrene funkcije i odsutnost bilirubina u mokraći. Odsutnost anemije i retikulocitoze pomaže isključiti hemolizu. Nije potrebno specifično liječenje.

Crigler-Najjarov sindrom

Ovo je rijedak, nasljedni sindrom zbog nedostatka enzima glukuronil transferaze. Pacijenti s autosomno recesivnom bolešću tipa I (potpuna) imaju izraženu hiperbilirubinemiju. Obično umiru od kernikterusa do 1. godine života, ali mogu preživjeti do odrasle dobi. Liječenje uključuje ultraljubičasto zračenje i transplantaciju jetre. Pacijenti s autosomno dominantnom bolešću tipa II (parcijalna) (koja ima varijabilnu penetraciju) imaju blažu hiperbilirubinemiju [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Obično prežive do odrasle dobi bez neuroloških oštećenja. Fenobarbital (1,5-2,0 mg/kg oralno 3 puta dnevno) može biti učinkovit jer inducira mikrosomalne enzime hepatocita.

Primarna šantna hiperbilirubinemija je rijetko obiteljsko benigno stanje povezano s prekomjernom proizvodnjom ranog obilježenog bilirubina.

Klasifikacija kolestaze

Kolestaza se dijeli na ekstra- i intrahepatičnu, kao i na akutnu i kroničnu.

Ekstrahepatična kolestaza nastaje mehaničkom opstrukcijom žučnih vodova, obično izvan jetre; međutim, opstrukcija hilarnim kolangiokarcinomom koji prodire u glavne intrahepatične vodove također se može uvrstiti u ovu skupinu. Najčešći uzrok ekstrahepatične kolestaze je kamenac u glavnom žučovodu; drugi uzroci uključuju rak gušterače i ampule, benigne strikture duktusa i kolangiokarcinom.

[ 12 ], [ 13 ]

Dijagnoza kolestaze

Procjena se temelji na anamnezi, fizikalnom pregledu i dijagnostičkim testovima. Diferencijalna dijagnoza između intrahepatičkih i ekstrahepatičkih uzroka je od velike važnosti.

Kolestaza rezultira žuticom, tamnim urinom, promjenom boje stolice i generaliziranim svrbežom. Ako je kolestaza kronična, može se razviti pojačano krvarenje (zbog malapsorpcije vitamina K) ili bol u kostima (zbog osteoporoze uzrokovane malapsorpcijom vitamina D i kalcija). Bol u trbuhu i općeniti simptomi (npr. anoreksija, povraćanje, vrućica) odražavaju temeljni uzrok i nisu manifestacije same kolestaze. Dokazi o hepatitisu zbog zlouporabe alkohola ili lijekova koji mogu uzrokovati kolestazu ukazuju na intrahepatičnu kolestazu. Bilateralne kolike ili bol tipična za bolest gušterače (npr. rak gušterače) ukazuju na ekstrahepatičnu kolestazu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fizikalni pregled

Kronična kolestaza može biti popraćena tamnom pigmentacijom kože, ekskorijacijama (zbog svrbeža) ili lipidnim naslagama (ksantelazma ili ksantomi). Znakovi kronične hepatocelularne bolesti (npr. paučine vene, splenomegalija, ascites) ukazuju na intrahepatičnu kolestazu. Simptomi kolecistitisa ukazuju na ekstrahepatičnu kolestazu.

Laboratorijska istraživanja

Bez obzira na etiologiju, karakteristično povećanje razine alkalne fosfataze odražava povećanu sintezu, a ne smanjeno izlučivanje. Razine aminotransferaza obično su umjereno povišene. Razine bilirubina variraju. Kako bi se razjasnio uzrok povišene razine alkalne fosfataze, pod uvjetom da su drugi testovi jetre unutar normalnih granica, potrebno je odrediti razinu gama-glutamil transpeptidaze (GGT). Ako se sumnja na zatajenje jetre, potrebno je odrediti PT (obično se koristi INR). Nažalost, ni razina alkalne fosfataze i GGT, ni razina bilirubina ne odražavaju uzrok kolestaze.

Drugi laboratorijski testovi ponekad mogu pomoći u razjašnjavanju uzroka kolestaze. Povišene aminotransferaze ukazuju na hepatocelularne abnormalnosti, ali su često povišene kod ekstrahepatične kolestaze, posebno kod akutne opstrukcije glavnog žučovoda kamenom. Povišena serumska amilaza je nespecifična, ali ukazuje na potpunu opstrukciju glavnog žučovoda. Korekcija produljenog PT ili INR nakon primjene vitamina K ukazuje na ekstrahepatičnu opstrukciju, ali to se može dogoditi i kod hepatocelularnih abnormalnosti. Detekcija antimitohondrijskih antitijela je definitivna kod primarne bilijarne ciroze.

Instrumentalne pretrage žučnih puteva su obavezne. Ultrazvuk, CT i MRI mogu otkriti dilataciju glavnog žučnog voda, koja se obično javlja nekoliko sati nakon pojave simptoma mehaničke opstrukcije. Rezultati ovih pretraga mogu utvrditi temeljni uzrok opstrukcije; općenito se žučni kamenci dobro dijagnosticiraju ultrazvukom, a lezije gušterače CT-om. Ultrazvuk je obično poželjniji zbog niže cijene i odsutnosti ionizirajućeg zračenja. Ako ultrazvuk otkrije ekstrahepatičnu opstrukciju, ali ne i njezin uzrok, indicirana je informativnija pretraga, obično endoskopska ili magnetsko-rezonantna kolangiopankreatografija (ERCP, MRCP). Dijagnostička laparoskopija ili laparotomija rijetko se koriste, samo u slučaju progresije ekstrahepatične opstrukcije i kada je nemoguće utvrditi uzrok drugim instrumentalnim metodama. Biopsija jetre indicirana je ako se sumnja na intrahepatičnu kolestazu, ako dijagnoza nije postavljena neinvazivnim dijagnostičkim metodama. Budući da ova manipulacija uključuje oštećenje žučnog stabla, što može dovesti do peritonitisa, prije biopsije mora se isključiti dilatacija žučnih puteva (ultrazvukom ili CT-om).

Dijagnoza kolestaze

Liječenje kolestaze

Ekstrahepatična bilijarna opstrukcija zahtijeva mehaničku dekompresiju. U drugim slučajevima potrebno je liječenje temeljnog uzroka, manifestacija i komplikacija (npr. malapsorpcije vitamina).

Dekompresija žučnih puteva obično zahtijeva laparotomiju, endoskopiju (npr. za uklanjanje kamenaca iz kanala) ili postavljanje stentova i drenažu zbog striktura i djelomične opstrukcije. Kod opstrukcije neoperabilnom malignom bolešću, stent se obično postavlja transhepatično ili endoskopski kako bi se osigurala adekvatna drenaža.

Liječenje kolestaze

Svrab se obično povlači uklanjanjem temeljnog uzroka kolestaze ili kolestiraminom 2-8 g oralno dva puta dnevno. Kolestiramin veže žučne soli u crijevima. Međutim, kolestiramin je neučinkovit kod potpune bilijarne opstrukcije. Ako hepatocelularna disfunkcija nije teška, hipoprotrombinemija se obično kompenzira suplementacijom vitaminom K. Suplementacija kalcijem i vitaminom D, sa ili bez bisfosfonata, samo neznatno usporava napredovanje osteoporoze kod dugotrajne i ireverzibilne kolestaze. Suplementacija vitaminom A sprječava nedostatak, a simptomi teške steatoreje mogu se smanjiti zamjenom prehrambenih masti (srednjelančanim) trigliceridima.