Najčešće se pseudomembranski kolitis razvija pod utjecajem dugotrajne upotrebe antibiotika ampicilina, linkomicina, klindamicina, cefalosporina, rjeđe - penicilina, eritromicina, kloramfenikola, tetraciklina. Clostridium difficile je gram-pozitivni anaerobni štapić koji stvara spore i sposoban je proizvesti dvije vrste egzotoksina: toksin A i toksin B. Postoje četiri glavna uzroka pseudomembranskog kolitisa povezanog s C. difficile.