Znanstvenici otkrivaju ključne biološke promjene povezane sa starenjem u 40-ima i 60-ima

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Nature Aging, istraživači iz Singapura i SAD-a proveli su sveobuhvatno longitudinalno kohortno profiliranje (n=108) koristeći najsuvremenije multi-omičke tehnike kako bi identificirali nelinearnu dinamiku ljudskog starenja. Kohorta studije uključivala je stanovnike Kalifornije u dobi od 25 do 75 godina, koji su praćeni do 6,8 godina (medijan 1,7 godina).

Studija je otkrila da samo 6,6% molekularnih markera pokazuje linearne promjene s dobi, dok značajan udio – 81% – pokazuje nelinearne obrasce, što naglašava složenost procesa starenja. Analiza molekularnih markera otkrila je da ljudsko starenje nije linearan proces, s dramatičnim poremećajima u određenim biološkim putovima uočenim oko 44. i 60. godine života, poput metabolizma alkohola i lipida u dobi od 40 godina te metabolizma ugljikohidrata i imunološke regulacije u dobi od 60 godina. Ovi nalazi pružaju neviđen uvid u biološke i molekularne putove povezane s ljudskim starenjem i predstavljaju značajan korak naprijed u identificiranju terapijskih intervencija protiv kroničnih bolesti povezanih sa starenjem.

Starenje se definira kao pad fizioloških funkcija povezan sa starenjem, što je povezano s rizikom i razvojem kroničnih bolesti poput dijabetesa, neurodegeneracije, raka i kardiovaskularnih bolesti.

Nedavne studije koje koriste moderne visokopropusne omske tehnologije temeljene na sustavima pokazuju da, suprotno prethodnim uvjerenjima, starenje nije linearan proces. Studija je koristila transkriptomiku, proteomiku, metabolomiku i analizu mikrobioma kako bi istražila složenost starenja na molekularnoj razini. Određeni dobni pragovi mogu poslužiti kao ključni trenuci koji odgovaraju značajnim nelinearnim promjenama u metabolizmu i molekularnim profilima. Na primjer, neurodegenerativne bolesti i kardiovaskularne bolesti pokazuju značajne vrhove prevalencije u populaciji oko 40. i 60. godine života.

Unatoč ovom relativno novom znanju, literatura se do sada usredotočila na biologiju starenja, s pretpostavkom da je starenje linearan proces. Ovaj pristup možda je prikrio mehanističke uvide potrebne za razvoj terapijskih intervencija protiv bolesti povezanih sa starenjem, ometajući postizanje produljenja ljudskog životnog vijeka i zdravlja u starosti.

Cilj ove studije bio je popuniti tu prazninu u literaturi korištenjem niza metoda dubokog multi-omskog profiliranja kako bi se ispitale specifične promjene u biološkim i molekularnim putovima povezanim s različitim dobnim skupinama odraslih. Studija je provedena na kohorti zdravih odraslih dobrovoljaca iz Kalifornije, SAD, u dobi od 25 do 75 godina. Sudionici su bili prikladni za studiju bez kliničke anamneze kroničnih bolesti poput anemije, kardiovaskularnih bolesti, raka, psihijatrijskih poremećaja ili barijatrijske kirurgije.

Tijekom prikupljanja početnih podataka, provedeni su modificirani test inzulinske supresije, test glukoze u plazmi natašte i test hemoglobina A1C (HbA1C) kako bi se utvrdila inzulinska rezistencija, dijabetes i prosječne razine glukoze kod sudionika. Osim toga, indeks tjelesne mase (BMI) sudionika zabilježen je pri ulasku u studiju i tijekom praćenja.

Studija je obuhvatila 108 sudionika (51,9% žena) u dobi od 25 do 75 godina (medijan 55,7). Sudionici su davali uzorke za multi-omičke podatke svakih 3-6 mjeseci (medijan praćenja bio je 1,7 godina, maksimum 6,8 godina). Ova rigorozna longitudinalna analiza omogućila je istraživačima da zabilježe i linearne i nelinearne molekularne promjene povezane sa starenjem. Rezultati multi-omike istaknuli su važnost nelinearnih pristupa karakterizaciji biološkog starenja, pokazujući da je od ispitanih molekula samo 6,6% pokazalo linearne promjene povezane sa starenjem, dok je 81% pokazalo nelinearne obrasce.

Ovi molekularni obrasci bili su izrazito konzistentni u svih sedam multi-omskih studija, što sugerira duboke biološke implikacije. Pristup grupiranja trajektorija korišten za grupiranje molekula prema njihovoj vremenskoj sličnosti otkrio je prisutnost tri različita klastera (klasteri 5, 2 i 4).

Prvi je uključivao transkriptomski modul povezan s mRNA i autofagijom, koji je pokazao nagli porast oko 60. godine života. Ovaj put održava staničnu homeostazu i pokazuje povećan rizik od bolesti povezanih sa starenjem. Drugi klaster uključivao je put metabolizma fenilalanina, koji pokriva razine glukoze u serumu/plazmi i razine dušika u urei u krvi, koje se značajno povećavaju oko 60. godine života, što ukazuje na pad funkcije bubrega i povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti. Treći klaster uključivao je putove povezane s metabolizmom kofeina i biosintezom nezasićenih masnih kiselina, koji su važni za kardiovaskularno zdravlje.

Kako bi bolje razumjeli vrhove mikrobioma i disregulacije molekula tijekom starenja, istraživači su koristili modificirani algoritam analize kliznog prozora diferencijalne ekspresije (DE-SWAN). Rezultati analize ističu prisutnost dva različita vrha (grebena) koji odgovaraju dobi od oko 40 i 60 godina, što je bilo konzistentno u svim multi-omičkim profilima (posebno proteomicima). Moduli prvog vrha bili su usko povezani s metabolizmom alkohola i lipida, dok su moduli drugog vrha bili povezani s poremećajima imunološkog sustava, funkcijom bubrega i metabolizmom ugljikohidrata.

Ova studija ističe izrazito nelinearnu prirodu bioloških i molekularnih procesa povezanih s ljudskim starenjem, što je pokazano u sedam različitih multi-omskih studija. Studija je značajna po tome što dodatno identificira specifične obrasce u procesu starenja koji se naglo povećavaju oko 40. i 60. godine života, što odgovara biološki značajnoj disregulaciji metabolizma alkohola i lipida (u dobi od 40 godina) te imunološkoj disfunkciji, bubrežnoj funkciji i metabolizmu ugljikohidrata (u dobi od 60 godina).

„Ovi bogati multi-omički podaci i pristup pružaju dublje razumijevanje složenih procesa starenja, za što vjerujemo da dodaje vrijednost postojećim istraživanjima. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se potvrdili i proširili ovi nalazi, možda korištenjem većih kohorti kako bi se obuhvatila sva složenost starenja.“