Semaglutid smanjuje srčane rizike kod osoba s prekomjernom težinom i pretilih osoba bez dijabetesa

Nedavno je u časopisu Diabetes Care objavljena studija u kojoj je skupina istraživača procijenila kardiovaskularne učinke semaglutida prema početnim razinama glikiranog hemoglobina (HbA1c) i promjenama razina HbA1c u unaprijed određenoj analizi, Učinci semaglutida na kardiovaskularne ishode kod osoba s prekomjernom težinom ili pretilošću (SELECT).

Povećane stope kardiovaskularnih događaja uočene su tijekom prijelaza s normoglikemije na dijabetes, pri čemu su visoke razine glukoze natašte i disglikemija neovisni prediktori nepovoljnih ishoda. Visoke razine glukoze doprinose razvoju koronarne arterijske bolesti, periferne arterijske bolesti, moždanog udara i zatajenja srca. Snižavanje razine glukoze unutar ciljanog raspona važno je za smanjenje kardiovaskularnog rizika. Iako promjene načina života, metformin i tiazolidindioni poboljšavaju čimbenike rizika, nisu smanjili stopu kardiovaskularnih događaja u predijabetesu. Agonisti receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i inhibitori natrij-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2i) smanjili su stopu kardiovaskularnih događaja u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnim bolestima putem mehanizama koji uključuju smanjenje upale i poboljšanje čimbenika rizika. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razumjeli mehanizmi i učinkovitost u različitim populacijama s glikemijom.

Studija SELECT bila je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana evaluacija učinaka tjedne doze od 2,4 mg semaglutida u usporedbi s placebom na kardiovaskularne događaje kod osoba s kardiovaskularnim bolestima koje su imale prekomjernu težinu ili su bile pretile bez dijabetesa. Studiju su odobrila regulatorna i etička tijela. Sudionici su morali imati najmanje 45 godina, indeks tjelesne mase (BMI) od 27 kg/m² ili više te imati utvrđenu kardiovaskularnu bolest. Isključeni su pacijenti s već postojećim dijabetesom, visokim HbA1c, nedavnom primjenom antidijabetika, teškim zatajenjem srca, zatajenjem bubrega, nedavnim kardiovaskularnim događajima ili planiranom revaskularizacijom.

Sudionici su nasumično raspoređeni u skupine koje su primale semaglutid ili placebo, s postupnim povećanjem do 2,4 mg. Razine HbA1c mjerene su na početku, u 20. tjednu i godišnje, kategorizirane prema preporukama Američkog dijabetičkog udruženja (ADA) i Međunarodnog savjetodavnog odbora za dijabetes.

U studiji je sudjelovalo 17.604 sudionika, od kojih je 8.803 primalo semaglutid, a 8.801 placebo. Sudionici su bili ravnomjerno raspoređeni u početnim podskupinama HbA1c: 33,5% imalo je HbA1c <5,7%, 34,6% imalo je HbA1c od 5,7% do <6,0%, a 31,9% imalo je HbA1c od 6,0% do <6,5%. Početne karakteristike bile su slične u svim skupinama liječenja unutar svake podskupine HbA1c. Sudionici s višim početnim razinama HbA1c imali su stariju dob, veći indeks tjelesne mase (BMI) i opseg struka te su imali veću vjerojatnost kroničnog zatajenja srca, hipertenzije i masne bolesti jetre. Također su imali veću vjerojatnost da uzimaju lijekove za snižavanje lipida, diuretike i antitrombotske lijekove.

Prosječno trajanje praćenja i izloženost semaglutidu ili placebu bili su usporedivi u svim HbA1c skupinama. Semaglutid je smanjio vjerojatnost MACE-a (velikih štetnih kardiovaskularnih događaja), bez značajnih razlika između HbA1c podskupina. Omjeri rizika za MACE bili su 0,82, 0,77 i 0,81 za najnižu i najvišu HbA1c podskupinu. Coxova regresija nije pokazala trend u učinku liječenja prema početnoj razini HbA1c. Smanjenje kardiovaskularnih događaja bilo je konzistentno u svim ishodima, uključujući prošireni MACE, pojedinačne MACE komponente, koronarne revaskularizacije, zatajenje srca, hospitalizacije i posjete hitnoj službi zbog zatajenja srca.

Smanjenje smrtnosti od svih uzroka bilo je značajno u podskupini s najvišom početnom vrijednošću HbA1c (6,0% do <6,5%), s omjerom rizika od 0,64. Postotak kardiovaskularnih događaja bio je ukupno najviši u podskupini s najvišom vrijednošću HbA1c u obje skupine liječenja. Na primjer, MACE se pojavio kod 7,7%, 7,8% i 8,5% sudionika koji su primali placebo te 6,4%, 6,1% i 7,0% sudionika liječenih semaglutidom u podskupinama s najnižom i najvišom vrijednošću HbA1c. Iako je relativno smanjenje događaja bilo konzistentno, apsolutna razlika bila je veća za one s višom početnom vrijednošću HbA1c.

Analize osjetljivosti korištenjem pristupa temeljenog na liječenju pokazale su slične, iako jače, rezultate. Interakcija za smrtnost od svih uzroka između podskupina HbA1c nije bila značajna u analizi temeljenoj na liječenju. Nije bilo značajne interakcije u učinku liječenja između podskupina s promjenom HbA1c. Omjeri rizika za MACE bili su 0,83 za poboljšani HbA1c, 0,84 za nepromijenjeni HbA1c i 0,55 za pogoršani HbA1c u analizi unutar studije. U analizi temeljenoj na liječenju, omjeri rizika bili su 0,79, 0,71 i 0,27. Sveukupno, 54% sudionika koji su primali semaglutid doživjelo je smanjenje HbA1c od najmanje 0,3 postotna boda, dok 86% sudionika koji su primali placebo nije doživjelo značajnu promjenu HbA1c, što ograničava snagu analize zbog asimetrične distribucije i malog broja događaja u nekim podskupinama.

U studiji SELECT, semaglutid je smanjio rizik od kardiovaskularnih događaja kod osoba s prekomjernom težinom ili pretilosti s već postojećom kardiovaskularnom bolešću, bez obzira na početni HbA1c. Stope događaja bile su niže kod normoglikemijskih sudionika, ali relativno smanjenje rizika bilo je konzistentno u svim skupinama HbA1c. Promjene HbA1c nisu se prenijele na smanjenje kardiovaskularnih događaja. Koristi semaglutida vjerojatno su povezane s njegovim pleiotropnim učincima, poput gubitka težine i poboljšanja kardiovaskularnih čimbenika rizika, osim smanjenja glukoze. Ovi rezultati sugeriraju da se kardiovaskularne koristi semaglutida protežu kroz cijeli glikemijski spektar, uključujući osobe s normalnim HbA1c i bez značajnih poboljšanja HbA1c.