Gen APOE4 povezan s ranim početkom Alzheimerove bolesti

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Nature Medicine, istraživači su ispitali utjecaj homozigotnosti APOE4 (kratica za apolipoprotein E4) na Alzheimerovu bolest (AB) koristeći patološku, kliničku i biomarkersku analizu. Otkrili su da APOE4 homozigoti pokazuju AB patologiju i povišene razine AB biomarkera počevši od 55. godine života, što predstavlja zasebnu varijantu AB i novu metu za terapiju.

Alzheimerova bolest (AB) povezana je s rijetkim i uobičajenim genetskim varijantama koje doprinose njezinoj patogenezi. Mutacije u genima poput APP, PSEN1 i PSEN2 uzrokuju autosomno dominantnu AB s ranim početkom (ADAD), dok više drugih gena povećava rizik od sporadične AB. APOE je značajan genetski faktor rizika, pri čemu APOE4 homozigoti imaju značajno veći doživotni rizik od AB demencije u usporedbi s heterozigotima ili nenositeljima. Međutim, predvidljivost početka simptoma kod APOE4 homozigota nije temeljito proučena. Predvidljivi slijed patoloških, biomarkerskih i kliničkih promjena kod genetski određene AB pruža informacije o patofiziologiji AB. Iako su prethodne studije procijenile učinak APOE na promjene biomarkera, malo ih je analiziralo učinak doze gena na kategorije AD biomarkera kod APOE4 homozigota. Razumijevanje ovih genetskih utjecaja može pomoći u razvoju individualiziranih strategija prevencije i pristupa liječenju astme.

Stoga je cilj ove studije bio procijeniti patološke, kliničke i biomarkerske promjene kod osoba s APOE4 homozigotnošću kako bi se utvrdilo mogu li se klasificirati kao zaseban tip genetski određene demencije, koja potencijalno predstavlja jednu od najčešćih monogenskih bolesti.

U ovoj studiji korištena su dva odvojena izvora podataka o ljudima:

1. neuropatološka studija koja je koristila podatke od donora mozga iz Nacionalnog centra za koordinaciju Alzheimerove bolesti (NACC) (n = 3297) i
2. in vivo analiza pet kliničkih kohorti s različitim biomarkerima (n = 10 039).

Studija je uključivala pojedince iz NACC-a s neuropatološkom procjenom, podacima o APOE haplotipu, kliničkom procjenom i informacijama o dobi početka bolesti. Osim toga, pet kliničkih kohorti uključivalo je podatke iz Inicijative za neuroimaging Alzheimerove bolesti, studije A4, studije ALFA, Registra za prevenciju Alzheimerove bolesti u Wisconsinu i projekta OASIS3. Ove kohorte pokrivale su različite biomarkere, s naglaskom na predkliničku Alzheimerovu bolest. Kod sudionika su korišteni svi dostupni podaci o kliničkoj dijagnozi i APOE haplotipu.

Za biokemijsku analizu, mjerenja bioloških fluida prikupljena su kod 1665 sudionika na tri lokacije. Elecsys tehnologija korištena je za analizu cerebrospinalne tekućine (CSF) Aβ1–42 i pTau181 te SIMOA (kratica za single-molecule array) za plazmatski pTau i NfL. Mjerenja Aβ1–40 nisu bila dostupna na tri lokacije, a omjeri Aβ1–42 ili Aβ1–40 nisu bili uključeni.

Za snimanje mozga, volumen hipokampusa procijenjen je pomoću T1-ponderirane MRI (magnetska rezonancija) kod 5108 sudionika. Osim toga, amiloidno PET (pozitronska emisijska tomografija) snimanje je provedeno korištenjem različitih trasera kod 7490 sudionika, a 1267 sudionika podvrgnuto je tau PET snimanju s flortaucipirom.

Osim toga, u studiji su korištene različite statističke metode, uključujući hi-kvadrat testove, Kruskal-Wallisove testove, parne usporedbe, Kaplan-Meierovu analizu preživljavanja, Coxov regresijski model i Welchov t-test.

U postmortalnim podacima, APOE4 homozigoti su dosljedno pokazivali visoke ili srednje rezultate za promjene u neuropatologiji Alzheimerove bolesti u svim dobnim skupinama. Analiza biomarkera in vivo pokazala je da su APOE4 homozigoti imali značajno više razine abnormalnih biomarkera u usporedbi s APOE3 homozigotima počevši od 55. godine života, s gotovo potpunom penetracijom abnormalnih razina biomarkera do 65. godine života.

Homozigoti APOE4 pokazuju raniju pojavu simptoma Alzheimerove bolesti (AB), blago kognitivno oštećenje, demenciju i smrt u usporedbi s homozigotima APOE3. Predvidljivost vremena pojave simptoma kod homozigota APOE4 usporediva je s onom kod osoba s mutacijama PSEN1 i Downovim sindromom.

Biomarkeri Alzheimerove bolesti (AD) kod homozigota s APOE4 pokazali su rane abnormalnosti, s promjenama u razinama proteina Aβ1-42 u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) i Centiloidnim rezultatima prije 50. godine života. Povećanje razina fosforiliranog tau proteina (pTau) u CSF i plazmi uočeno je početkom 50-ih godina, otprilike 10-15 godina prije pojave simptoma. Razine proteina lakog lanca neurofilamenta naglo su se povećale, što ukazuje na neurodegeneraciju, dok je atrofija hipokampusa započela ranije, što sugerira različitu putanju biomarkera povezanih s APOE4. Integrirano modeliranje istaknulo je sličnosti u promjenama biomarkera između homozigota s APOE4, ADAD-a i Downovog sindroma, sa značajnim razlikama u atrofiji hipokampusa. Promjene biomarkera u stadiju AD demencije nisu pokazale značajne razlike između haplotipova APOE, što sugerira dosljednost patologije bez obzira na genotip i dob. Osim toga, pronađeni su jasni učinci doze gena kod heterozigota s APOE3 i APOE4 u smislu neuropatologije, kognitivnih promjena, dobi u trenutku smrti i profila biomarkera.

Unatoč opsežnoj analizi homozigota APOE4, studija je ograničena pristranošću uzorkovanja zbog pogodnosti, kao i varijabilnosti između skupova podataka, nedostajućim podacima o Aβ1-40, presječnim dizajnom i pretežno bijelim demografskim podacima sudionika. Buća istraživanja će dati prioritet uključivanju različitih populacija kako bi se u potpunosti razumio utjecaj APOE4 na rizik od Alzheimerove bolesti.

Zaključno, studija pruža uvjerljive dokaze da homozigoti APOE4 predstavljaju zasebnu genetsku manifestaciju Alzheimerove bolesti. Ovo otkriće ima značajne implikacije za javno zdravstvo, praksu genetskog savjetovanja za nositelje i smjer budućih istraživačkih inicijativa.