Yondelis

Kemoterapijska monopreparacija prirodnog porijekla, ometajući proces rasta i razvoja brojnih neoplazmi. Aktivni sastojak je trabektidin (tristetrahidroizokinolin alkaloid ekstrahiran iz morskog vodenog organizma ascidia).

Dodatni sastojci: šećer od šećerne trske, kalij dihidroortofosfat, 0,1 H otopina fosforne kiseline, 0,1 M otopina kalij hidroksida.

Indikacije Yondelis

Ponavljanje maligne neoplazme jajnika nakon kemoterapije s karboplatinom ili cisplatinom. Yondelis se propisuje u kombinaciji s doksilom.

Liposarcoma i leiomyosarcoma mekog tkiva s netolerancijom prema Ifosu i pripravcima antraciklinske skupine ili u slučaju njihove neučinkovitosti. 

[1], [2], [3]

Otpustite obrazac

Liofilizirani prašak za pripravu otopine za intravenozne infuzije, pakirane u bočice od stakla, koje sadrže 1 mg aktivnog sastojka.

Farmakodinamiku

Trabecectin smanjuje proces prijenosa onkogenickog koda od deoksiribonukleaze do ribonukleaze u stanicama tumora, koji kao rezultat toga poremeti kružni proces razvoja stanica raka. To dovodi do normalizacije neoplastične modifikacije stanica i usporavanja rasta neoplazme. 

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da trabectedin sprječava rast nekih tumorskih stanica ljudskih tumora, uključujući melanom, sarkom, karcinom pluća, malignih karcinoma dojke i jajnika.

Primjena u kombinaciji s doksilom značajno poboljšava učinkovitost lijekova. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetika

Trajanje uočljivog djelovanja dijela trabaktidina ubrizgavanog postupkom kontinuiranog infuzije je proporcionalno s primjenjenom količinom lijeka (do 1,8 mg / m2). Farmakokinetički parametri odgovaraju višekatornom modelu distribucije s poluživotom od 175 sati. Aplikacija jednom svaka tri tjedna ne uzrokuje akumulaciju u krvnoj plazmi.

Yondelis karakterizira značajan volumen distribucije (više od 5000 litara), što odgovara velikom području distribucije u perifernim tkivima. Lijek se dobro veže na albumin; na gustoći u krvnoj plazmi od 10 i 100 ng / ml, protein koji nije vezan s proteinima je 2,23% i 2,72%.

Proces metabolizma je intenzivan. Kod klinički značajne gustoće plazme, aktivni sastojak se oksidira, uglavnom zbog izoenzima CYP3A4, moguće je da se preostali enzimi P450 obitelji uključe u njegov metabolizam. Ne prati se aktivna reakcija druge faze metabolizma trabektidina.

Izlučivanje lijeka javlja uglavnom kroz crijeva, deset puta manje izlučuje bubrege, u nepromijenjenom obliku - manje od 1%. Koeficijent pročišćavanja u cijeloj krvi iznosi oko 35 litara na sat (1/2 krvnog protoka jetre) - stoga, jetra bilježi umjerenu količinu lijeka. Stopa pročišćavanja krvne plazme od 28 do 49%. To nije zbog težine pacijenta, površine tijela, njegove dobi i spola.

Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da bubrežna disfunkcija gotovo nema učinak na izlučivanje ovog lijeka i proizvoda njegovog metabolizma.

Prisutnost disfunkcije jetre može smanjiti brzinu izlučivanja trabektidina s odgovarajućim povećanjem njegove gustoće u krvnoj plazmi.

[8], [9], [10], [11], [12]

Doziranje i administracija

Priprema formulacije

Prašak u bočici se napuni sa 20 ml vode za injekcije i, treseći, rastvori sadržaj. Koncentracija dobivene homogene smjese je 50 g / ml, ne smije biti mutna, bezbojna ili žućkasto smeđa boja bez sedimenta. Nakon toga potrebno je razrijediti smjesu.

Ako sipanja smjese u središnju venu (pomoću venski kateter), dalje je razrijeđen na sljedeći način: - štrcaljke je napunjen s potrebnom kapacitetu smjesi i punktira gumeni čep iz boce kapaljkom smjesa se injektira u nju. Za daljnje razrjeđivanje Yondelis konzumirati izotonične fiziološke otopine ili glukoze d otopine 5% kapaciteta najmanje 0,5 litara (u drugim otopinama lijek ne može uzgajati).

U slučaju nemogućnosti infuzije u središnji venu - smjesa se ulijeva u periferni oblik. U tom slučaju se koristi razrjeđenje od najmanje 1 litre slane otopine ili izotonična otopina od 5% glukoze.

Ako su provedeni sveobuhvatan terapija doksilom, prije ovog sustava kapaljka postupak se mora dobro ispere s izotonična otopina D-glukoze od 5%, kao doksa ostacima koji se ne smije miješati s fiziološkom otopinom.

Prije postavljanja kapaljke, pripremljene smjese pažljivo se pregledavaju kako bi se osiguralo da nema sedimenta i obezbojenje. Gotova smjesa može se čuvati 30 sati pri temperaturi zraka od 25 ° C (međutim, bolje ga je odmah upotrijebiti). Nakon više od 30 sati, smjesa se mora zbrinuti.

Yondelis je u potpunosti kompatibilan s polimernim materijalima sustava za intravenozne infuzije, kao i s titanskim venskim kateterima.

Doziranje Yondelisa

Sarkom vezivnog tkiva - svaka 3 tjedna, intravenozno tijekom 24 sata, doza od 1,5 mg po 1 m 2 površine tijela.

Maligni tumor jajnika s relapsima - Yondelis se koristi zajedno s doxilumom u intervalu od tri tjedna. Lijek se intravenozno ubrizgava u dozi od 1,1 mg / m2 tri sata nakon infuzije doksil (30 mg / m2 za jedan sat).

Svi bolesnici koji sprečavaju razvoj zatajenja jetre su preliminarni intravenski glukokortikosteroidi pola sata prije svake infuzije Yondelis, možete dodatno označiti antiemetike. Doziranje pojedinačno imenuje liječnika.

Kemoterapija Jondelis provodi se samo uz odgovarajuće rezultate ispitivanja:

• apsolutni broj neutrofila (AFN) nije manji od 1,5 x 10 3 stanica / μl;
• broj trombocita nije manji od 100 x 10 stanica / μl;
• vrijednost hemoglobina nije manja od 90 g / l;
• sadržaj direktnog bilirubina nije veći od 5,1 mkmol / l;
• indeks aktivnosti fosfataza ne prelazi maksimalnu vrijednost norme za 2,5 puta, (s većim odstupanjem ovog parametra, liječnik može propisati dodatne testove);
• indeks aktivnosti aminotransferaza ne prelazi 2,5 puta maksimalnu vrijednost norme;
• vrijednost albumina nije manja od 25 g / l;

Složeno liječenje provodi se brzinom čišćenja krvi od kreatinina od najmanje 60 ml / min i indeksom aktivnosti kreatin kinaze, koji ne prelazi najviše 2,5 puta.

Ponovite infuziju ovog lijeka potrebno je, pridržavajući se gornjih uvjeta. Inače, kemoterapija se odgađa do tri tjedna, sve dok se rezultati analiza ne stabiliziraju unutar potrebnih granica. Doziranje infuzije je isto, pod uvjetom da ne postoji nepoželjan učinak Yondelis na druge sustave organizma III-IVst. Ozbiljnost (prema klasifikaciji Nacionalnog instituta za rak u SAD-u).

Ako opijanje ne prođe više od tri tjedna, treba analizirati vjerojatnost uzimanja lijeka.

Ispravljanje doziranja tijekom kemoterapije

Tijekom dvije početne tri tjedna toku kontrolna droga aktivnosti fosfataze kreatinfoskinazy, transaminaza i bilirubina treba gustoća svaki tjedan, a na sljedećim kolegijima barem jednom u intervalu između injekcija.

Ako se bilo koji od sljedećih učinaka pojavljuje u bilo kojem intervalu između infuzija, sljedeće doze Yondelisa smanjuju se na 1,2 mg / m² - za monoterapiju i 0,9 mg / m² - za kompleks:

• agranulocitoza manje od 0,5 x 10 10 stanica / μl, preostalo duže od pet dana ili komplicirano povećanjem temperature ili infekcijom;
• smanjenje broja trombocita manje od 25 × 10 3 stanica / μl;
• gustoća bilirubina je veća od maksimalne norme;
• indeks aktivnosti fosfataza koji premašuju maksimalni maksimum za više od 2,5 puta (razlikuju se od odstupanja u patološkim promjenama u skeletnom sustavu);
• indeks aktivnosti aminotransferaza koji prelazi maksimalnu vrijednost je više od 2,5 puta, a nije se oporavio nakon tri tjedna;

S kompleksnim tretmanom (dosozna doza se smanjuje na 25 mg / m²):

• indeks aktivnosti aminotransferaza koji premašuju maksimalnu vrijednost je više od 5 puta, a nije se oporavio u tri tjedna;
• bilo koju nepoželjnu manifestaciju III-IVst. Gravitacija (npr. Nesanica, anoreksija, mialgija).

Povećanje prethodno smanjene zbog doze intoksikacije u sljedećim slijedovima lijeka nije preporučljivo. U slučajevima intoksikacije droga uz istodobno povoljan klinički učinak, doziranje se dodatno smanjuje (monoterapija - do 1 mg / m², kompleksno liječenje - do 0,75 mg / m2).

Ako postoji potreba za dodatnim smanjenjem doze, treba razmotriti vjerojatnost prestanka uzimanja lijeka.

Kako bi se eliminirao toksični učinak na sastav krvi, slijedeći slijedovi lijeka uključuju čimbenike koji stimuliraju kolonije.

U starijih bolesnika s neoplazmama različitih lokalizacija i onkogeneze, nema značajnih razlika u indeksima sigurnosti ili učinkovitosti. Činjenica da pacijenti pripadaju različitim dobnim skupinama ne utječu na farmakokinetiku i ne zahtijevaju promjenu doziranja.

Liječenje Yondelis osoba s disfunkcijom jetre nije temeljito ispitano. Precizni propisi za početnu dozu Yondelisa za ovu skupinu pacijenata još nisu dostupni, međutim, u njihovom liječenju potrebno je prilagoditi dozu kako bi se uklonio rizik od hepatotoksičnosti.

Yondelis se ne preporučuje za bolesnike s disfunkcijom bubrega i djetinjstvu, jer njegov utjecaj na te kategorije nije proučen.

[15]

Koristite Yondelis tijekom trudnoće

Trudnice i dojilje trebaju biti kontraindicirane. Ovaj lijek može pridonijeti pojavi kongenitalnih patologija.

Osobe plodnih godina u liječenju Yondelisa trebale bi koristiti kontraceptiv tijekom i nakon tretmana (ženske pacijente - tri mjeseca, muških - 5 mjeseci).

Trudnice, pacijent je dužan odmah obavijestiti liječnika.

Kontraindikacije

Osjetljivost na sastojke Yondelisa, intenzivni zarazni proces.

S oprezom u slučajevima poremećaja jetre i / ili bubrega, povećanje indeksa kreatin kinaze, disfunkcije koštane srži.

[13], [14]

Nuspojave Yondelis

Vrlo vjerojatno - agranulocitoza, mučnina, povraćanje, povećana aktivnost aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze, anemija, slabost, smanjen broj trombocita, potpuni nedostatak apetita, proljev.

Ponekad je razvoj nuspojava doveo do smrti pacijenata - s monoterapijom Yondelis (1,9% slučajeva) s kompleksnom terapijom (0,9%). Smrtonosni ishod obično dolazi od kombinacije neželjenih učinaka lijeka, uklj. Oštar pad eritrocitima, trombocitima, leukocitima, febrilne agranulocitoza (ponekad - sa sepsom), hepatičnu, renalnu i višestrukog disfunkcijom i nekroza mišića.

Slijedi popis nuspojava pripisanih vjerojatnim u vezi s korištenjem ovog lijeka i promatranom najmanje 1% slučajeva.

Usporediti učestalost nuspojava:

• visoka vjerojatnost (vrlo često) - najmanje 0,1%,
• često (često) - najmanje 0,01 do 0,1%,
• nerijetko - najmanje 0,001% do 0,01%.

Nepravilne laboratorijske indeksi: veliki postotak povećanja kreatinfoskinazy aktivnosti u serumu (III-IV Art - 4%.), Povećana gustoća kreatinin, smanjena gustoća albumina; vrlo često - gubitak težine; u oko četvrtini slučajeva, razina kreatin kinaze povećava se u različitim stupnjevima, manje od 1% njih - u kombinaciji s nekrozom mišića.

Odstupanja od norme funkcija hematopoeze: velika vjerojatnost agranulocitoze, smanjenje broja trombocita, eritrocita, leukocita, anemije; često - febrilna agranulocitoza.

Agranulocitoza najčešće manifestira hematološku opijenost, simptom III. I IV. Stoljeća. Je praćeno u 19% i 8% Yondelis tečajeva. Agranulocitoza je bila reverzibilna, s malo ili bez vrućice i / ili endemije.

Smanjenje broja trombocita pratilo se u 3% i manje od 1% kolegija. Manifestacije krvarenja, koje su nastale zbog toga, bile su manje od 1% bolesnika s terapijom samo Yondelis.

Smanjenje hemoglobina - s terapijom samo Yondelis i u kompleksu u 93% i 94% pacijenata. Ovaj simptom III i IV st. Je zabilježen u 3% i 1% kolegija.

Odstupanja od normalne funkcije probavnog sustava: visoka vjerojatnost mučnina (III-IV st.- 6%), povraćanje (III-IV st.- 6,5%), konstipaciju -, (III-IV Art manje od 1%.) Često - dijareja (III-IV Art -, manje od 1%), stomatitis (III-IV Art -, manje od 1%), te abdominalna bol epigastrički, loša probava.

Abnormalna funkcija hepatobilijarnog sustava: visoka vjerojatnost podizanje razine bilirubina (. III v - 1%), povećana alanin aminotransferaze aktivnost (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartat aminotransferaza (III st.- 44%, IV st.- 7%), odstupanje od normale alkalne fosfataze i gama glutamil transferaze.

Indeks bilirubina je porastao na maksimum u otprilike tjedan dana, drugi tjedan je bio dovoljan za normalizaciju. Dio neželjenih posljedica u obliku žutice, povećane jetre i boli na njenom području, kao i dio pokojnika zbog kršenja pacijentovih aktivnosti jetre, nije prelazila 1%.

Vremenski porast intenziteta alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze III st. Nađen je u 12% i 20% tečaja, a IV u 1% i 2% na tečajevima. Poluvrijeme dostizanja najvišeg indeksa bilo je pet dana. U većini slučajeva, indeks aktivnosti tih enzima smanjio se otprilike na dva tjedna do Ist. Ili do norme, u manje od 2% ciklusa - proces normalizacije lagano je premašio tri tjedna. Povećanje broja infuzija u pacijentu pridonijelo je trendu normalizacije enzimske aktivnosti.

Odstupanja od norme funkcija živčanog sustava: veća vjerojatnost glavobolje; često - osjetilna polineuropatija, parrerexia, vrtoglavica, parestezija, nesanica.

Odstupanja od norme funkcija kardiovaskularnog sustava: velika vjerojatnost hipotenzije, morske krvne žile.

Odstupanja od norme funkcija dišnog sustava: visoka vjerojatnost dispneje (III-IV st. - 2%), kašalj.

Odstupanja od normalne funkcije kože: velika vjerojatnost gubitka kose (monoterapija - 3%).

Odstupanja od norme funkcija mišićno-koštanog sustava: učestala bol u donjem dijelu leđa, kao i zglobna i mišićna.

Odstupanja od norme metaboličkih funkcija: velika vjerojatnost nedostatka apetita (III-IV st. - manje od 1%); često dehidracija, smanjenje sadržaja kalija u krvi.

Ostale nuspojave: visoka vjerojatnost slabosti (III-IV stupanj - 9%), povećana umor (III-IV stupanj - 1%); često - dodatak sekundarnih infekcija, groznica, periferni edem, lokalne reakcije na primjenu trabektidina.

Prema rezultatima postregistracijskih studija, bilo je malo epizoda droge koja je ušla u tkivo s njihovom nekrotiziranjom i potrebom za kirurškim uklanjanjem ovih tkiva.

Ponekad je došlo do manifestacije akutne disfunkcije jetre (uključujući smrtonosne slučajeve) kod bolesnika na pozadini teške popratne klinike s infuzijama trabekadina.

Čimbenici rizika koji mogu doprinijeti značajnom povećanju toksičnih svojstava trabektidina u ovim situacijama:

• doza lijeka nije zadovoljila preporučene;
• vjerojatno je reakcija s konkurentnim biomima CYP3A4 izoenzima ili njegovih inhibitora;
• Nije bilo profilaktičke terapije (deksametazon).

Predozirati

Informacije o učincima doza Yondelisa, prekomjerno preporučene, slabe. Glavni simptomi koji se od njega očekuju su toksični učinci na probavni trakt i jetru, kao i suzbijanje koštane srži.

Jer do sada nije otkriven specifičan protuotrov za ovaj lijek, u slučajevima prekoračenja preporučene doze, potrebno je redovito pratiti dobrobit pacijenta i, ako je potrebno, pružiti simptomatsku pomoć.

[16], [17]

Interakcije s drugim lijekovima

Zadatak s lijekovima 450 inaktivaciju citokroma CYP3A4 izooblika (glavni metabolički proces Yondelis katalizatora) može usporiti izlučivanje aktivnog sastojka lijeka i povećati koncentraciju u krvi. Ako simultano korištenje Yondelis s aprepitant, flukonazol, ritonavir, ketokonazol i klaritromicin, i drugi. Neophodno zbog potrebe da se redovito pratiti toksičnost.

Studije farmakokinetike upućuju na povećanje akumulacije trabaktidina u kombinaciji s deksametazonom (za 19%).

Zajednička primjena s rifampicina, fenobarbitala, pripravke koji sadrže gospine trave, inducira izoforma citokroma CYP3A4 450, povećava koeficijent čišćenje trabectedin.

Dodjela lijekovima depresivno višestruka otpornost bjelančevina, npr, ciklosporin, utječe na distribuciju i / ili izlučivanje trabectedin (no takve kombinacije treba koristiti s oprezom).

 Aktivni sastojak Jondelisa u laboratorijskim uvjetima nije pokazao svojstva aktiviranja ili retardiranja s obzirom na osnovne izooblike citokroma P450.

Tijekom studije, farmakokinetički parametri krvne plazme uporabom Doxila (30 mg / m2) uz Yondelis (1,1 mg / m²) bili su slični onima u Doxil monoterapiji.

Istodobna primjena s fenitoinom nije indicirana jer može dovesti do povećanih napadaja.

Nije prikazana zajednička uporaba s živim atenuiranim cjepivima.

Tijekom liječenja ne biste trebali piti alkohol, tk. Povećana je jetrena intoksikacija. 

[18], [19]

Uvjeti skladištenja

Držite u skladu s temperaturom od 2-8 ° C. Držite se dalje od djece. 

Rok trajanja

Ne više od 3 godine.