Nosioci E. coli koja proizvodi kolibaktin imaju tri puta veći rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma

U časopisu eGastroenterology objavljena je studija japanskih onkologa i gastroenterologa: kod osoba s familijarnom adenomatoznom polipozom (FAP) u uzorcima polipa tražena je E. coli koja nosi otočić pks i proizvodi genotoksin kolibaktin. Pokazalo se da je kod pacijenata kojima je već dijagnosticiran kolorektalni karcinom prisutnost takvih bakterija u polipima tri puta češća nego kod pacijenata bez anamneze raka. To podupire ideju da pojedinačni mikroorganizmi mikrobioma mogu ubrzati karcinogenezu u genetski osjetljivom debelom crijevu.

Pozadina studije

Obiteljska adenomatozna polipoza (FAP) je nasljedni sindrom zbog mutacija APC gena, kod kojeg je debelo crijevo prekriveno adenomima, a rizik od kolorektalnog karcinoma (CRC) izuzetno je visok već u mladoj dobi. Čak i uz aktivno endoskopsko praćenje i prevenciju lijekova, neki pacijenti brzo napreduju, što potiče potragu za dodatnim "akceleratorima" karcinogeneze, uključujući i one među komponentama crijevnog mikrobioma.

Jedan takav kandidat dugo se smatrao kolibaktin, genotoksin sojeva Escherichia coli koji nose otočić pks. U modelima i kliničkim serijama uzrokuje oštećenje DNK, karakteristična kašnjenja staničnog ciklusa i formira prepoznatljiv mutacijski potpis SBS88/ID18 u epitelu debelog crijeva; kod nekih pacijenata sa sporadičnim kolorektalnim karcinomom, prisutnost ovog potpisa razlikuje specifični molekularni podtip tumora. To čini pks+ E. coli potencijalnim modifikatorom rizika, posebno tamo gdje je genetska pozadina već „pripremljena“ za rast tumora.

Međutim, podaci o nasljednim sindromima bili su fragmentarni: većina studija ispitivala je sporadični kolorektalni karcinom, a ne prekancerozna stanja poput FAP-a; često su koristili uzorke stolice ili „mješovita“ tkiva, što otežava specifično povezivanje bakterija s polipima; a tkivni markeri oštećenja DNA (npr. γ-H2AX) i upale rijetko su se paralelno procjenjivali kako bi se bolje shvatio mehanizam. Stoga ostaje pitanje je li pks+ E. coli češći u polipima pacijenata s FAP-om i je li povezan s kliničkim značajkama većeg onkološkog rizika.

Nova studija u eGastroenterologiji bavi se ovom prazninom: u kohorti pacijenata s FAP-om, uglavnom bez prethodne kolorektalne operacije, istraživači su tražili pks+ E. coli u polipima i korelirali njegovu prisutnost s anamnezom kolorektalnog karcinoma i tkivnim markerima oštećenja/upale DNK. Ovaj dizajn omogućuje nam procjenu ne samo prevalencije pretpostavljenog faktora rizika, već i njegovog biološkog otiska u samoj meti karcinogeneze - adenomima debelog crijeva u FAP-u.

Kontekst: Zašto kolibaktin i FAP

E. coli koja proizvodi kolibaktin (pks+ E. coli ) već je pronađena u ~67% pacijenata sa sporadičnim kolorektalnim karcinomom i oko 21% zdravih ljudi; u eksperimentima, toksin uzrokuje oštećenje DNK (γ-H2AX), zastoj staničnog ciklusa i ubrzava tumorogenezu. Kod FAP-a, nasljednog stanja povezanog s mutacijom APC-a, crijeva su prepuna adenoma, a svako "dodavanje" riziku je posebno kritično. Novi rad ne proučava nakon uklanjanja crijeva, već kod pacijenata s očuvanim debelim crijevom - to jest, u naj"prirodnijem" okruženju za mikrobiotu.

Kako je to učinjeno

Od siječnja 2018. do kolovoza 2019., uzorci polipa i sluznice prikupljeni su od 75 pacijenata s FAP-om tijekom endoskopije i testirani na pks+ E. coli. Paralelno s tim, procijenjeni su klinički čimbenici i provedena je imunohistokemija za oštećenje DNA (γ-H2AX) i markere upale (IL-6, IL-1β). Pacijenti koji nisu podvrgnuti kolorektalnoj operaciji uspoređeni su zasebno kako bi se isključili učinci operacije na mikrobiotu.

Glavni rezultati

Kod neoperiranih pacijenata s FAP-om, nošenje pks+ E. coli u polipima bilo je značajno češće kod onih koji su prethodno imali rak debelog crijeva: omjer šansi 3,25 (95% CI 1,34-7,91). Kod polipa s pks+ bakterijama, γ-H2AX (znak oštećenja DNA) bio je jače obojen, a IL-6 je imao tendenciju povećanja; IL-1β se nije značajno promijenio. Kod pušača, pks+ E. coli bio je češći, dok spol, dob i alkohol nisu pokazali značajnu povezanost. Vrijedno je napomenuti da kod pacijenata nakon operacije debelog crijeva pks+ bakterije nisu otkrivene u polipima - neizravan nagovještaj koliko operacija mijenja mikrobno "polje".

Što je važno zapamtiti (u dva koraka)

• Postoji veza, ali uzročnost nije dokazana: studija je asocijativna i osmišljena je za generiranje hipoteze. Potrebne su velike multicentrične kohorte i longitudinalna promatranja.
• Biomarkeri „otiska“ kolibaktina su jasni: γ-H2AX i upalni signal (IL-6) bili su povećani u pks+ polipima - mehanistički, to se uklapa u sliku genomske nestabilnosti inducirane kolibaktinom.

Zašto je ovo važno za pacijente s nasljednim rizikom

FAP je rijetko, ali ozbiljno stanje: adenomi se pojavljuju u desecima i stotinama, a rizik od raka je visok već u mladoj dobi. Ako dio tog rizika „podstiče“ specifična bakterija, pojavljuju se nove poluge prevencije. U studiji autori naglašavaju da pks+ E. coli nije bio povezan s „gustoćom“ polipa (ozbiljnošću FAP-a) - odnosno, vjerojatnije je da govorimo o kvalitativnom akceleratoru karcinogeneze, a ne samo o „satelitu“ višestrukih adenoma.

Što bi to moglo značiti u praksi (za sada hipotetički)

• Probir mikrobnog rizika: traženje pks+ E. coli u biopsijama/stolici kao dio nadzora pacijenata s FAP-om.
• Lokalna prevencija mikrobiote: ciljano djelovanje na kolibaktin (bakteriofagi, selektivni antibiotici, probiotici/postbiotici) - tek nakon kliničkih ispitivanja.
• Markeri odgovora: praćenje γ-H2AX, IL-6 kao pokazatelja stresa izazvanog mikrobima tijekom intervencija.
• Bihevioralni čimbenici: Prestanak pušenja čini se posebno važnim s obzirom na veću incidenciju pks+ kod pušača.

Ograničenja koja su sami autori iskreno naveli

Mali uzorak i jedan centar ograničavaju statističku snagu; nisu uzeti u obzir svi čimbenici načina života (npr. prehrana); moguć je pristran odabir polipa; neki pacijenti nisu imali genetsku verifikaciju zbog zakonskih ograničenja. Autori zasebno napominju da je potrebna potvrda na vanjskim kohortama i potraga za "potpisom" kolibaktina u mutacijskom profilu (SBS88) - to bi pomoglo u prelasku s povezanosti na sigurnije zaključke o doprinosu toksina.

Što je sljedeće?

Logičan sljedeći korak su multicentrične studije prije/poslije intervencija (polipektomija, sanitacija mikrobiote), integracija testiranja mikrobioma s kliničkim i molekularnim markerima te testiranje smanjuje li iskorjenjivanje pks+ E. coli stvarni rizik od raka kod osoba s FAP-om. Ako se hipoteza potvrdi, imat ćemo rijedak primjer kako se specifični mikrobni faktor može ciljano djelovati na prevenciju raka kod nasljednog sindroma.

Izvor: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Doprinos Escherichie coli koja proizvodi kolibaktin karcinogenezi debelog crijeva. eGastroenterologija. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177