Ribomustin

Bendamustin hidroklorid je alkilirajući lijek protiv raka s bifunkcionalnim alkilirajućim djelovanjem.

Indikacije Ribomustin

• Terapija prve linije za kroničnu limfocitnu leukemiju (Binetov stadij B i C) kada kombinirana terapija s fludarabinom nije prikladna.
• Monoterapija za indolentni ne-Hodgkinov limfom za progresiju bolesti tijekom ili 6 mjeseci nakon terapije koja sadrži rituksimab ili rituksimab. - Terapija prve linije u kombinaciji s prednizonom za multipli mijelom (Dury-Salmonova klasifikacija stadij II s progresijom ili stadij III) u bolesnika starijih od 65 godina za koje transplantacija matičnih stanica nije prikladna i koji imaju kliničku neuropatiju u vrijeme dijagnoze uz primjenu talidomida ili bortezomiba.

Otpustite obrazac

1 bočica sadrži 25 mg ili 100 mg bendamustin hidroklorida;

Pomoćna tvar: manitol (E 421).

Prašak za pripremu koncentrata za pripremu otopine za infuziju.

Glavna fizikalno-kemijska svojstva: bijeli prah mikrokristalne boje.

Farmakodinamiku

Antineoplastični i citotoksični učinak bendamustin hidroklorida uglavnom je posljedica stvaranja unakrsnih veza jednolančanih i dvolančanih molekula DNA uslijed alkilacije. Kao rezultat toga, matrična funkcija DNA i njezina sinteza su oštećene.

Antineoplastični učinak bendamustin hidroklorida potvrđen je u brojnim in vitro studijama na različitim staničnim linijama tumora (rak dojke, rak pluća nemikrocelularnih i mikrocelularnih stanica, rak jajnika i različite vrste leukemije) te in vivo na različitim eksperimentalnim modelima žljezdanih tumora, sarkoma, limfoma, leukemije i mikrocelularnog raka pluća.

Profil aktivnosti bendamustin hidroklorida bio je evidentan u ljudskim tumorskim stanicama i razlikovao se od profila drugih alkilirajućih sredstava.

Bendamustin hidroklorid ne pokazuje ili pokazuje samo blagu unakrsnu rezistenciju u staničnim linijama ljudskih tumora s različitim mehanizmima rezistencije, što je barem djelomično posljedica interakcija s DNA koje traju dulje u usporedbi s drugim alkilirajućim sredstvima. Osim toga, kliničke studije su otkrile da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina ili alkilirajućih sredstava ili rituksimaba. Međutim, mali broj pacijenata...

Farmakokinetika

Distribucija

Poluvrijeme eliminacije u fazi 1 (t1/2) nakon intravenske 30-minutne infuzije bendamustina u dozi od 120 mg/m2 tjelesne površine bilo je 28,2 min. Nakon intravenske infuzije lijeka tijekom 30 min, središnji volumen distribucije bio je 19,3 L. Nakon bolusne primjene lijeka u ravnoteži, volumen distribucije bio je 15,8-20,5 L.

Više od 95% aktivne tvari veže se na proteine krvne plazme (uglavnom albumin).

Metabolizam

Bendamustin hidroklorid se metabolizira uglavnom u jetri. Glavni put izlučivanja bendamustin hidroklorida iz tijela je njegova hidroliza u monohidroksi- i dihidroksibendamustin. Izoenzim citokroma P450 CYP 1A2 uključen je u stvaranje N-desmetilbendamustina i metabolita gama-hidroksibendamustina u jetri. Drugi značajni putevi metabolizma bendamustina uključuju vezanje na glutation. In vitro, bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 2A4.

Izlučivanje

Srednji ukupni klirens nakon 30-minutne infuzije lijeka kod 12 ispitanika u dozi od 120 mg/m2 bio je 639,4 mL/min. Oko 20% primijenjene doze izlučilo se urinom unutar 24 sata.

Nepromijenjeni bendamustin i njegovi metaboliti izlučeni urinom distribuirani su opadajuće kako slijedi: monohidroksibendamustin > bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetilbendamustin.

Polarni metaboliti se pretežno izlučuju žuči.

Farmakokinetika kod disfunkcije jetre

U bolesnika s 30-70% zahvaćenosti tumorom/metastatskim organima i blagim smanjenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre i bubrega, nisu uočene značajne razlike u vrijednostima: maksimalna koncentracija bendamustina u plazmi (Cmah), vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u krvi (tmah), površina ispod farmakokinetičke krivulje (AUC), poluvrijeme beta-faze (t1/2β), volumen distribucije, klirens i izlučivanje.

Farmakokinetika kod bubrežne disfunkcije

U bolesnika s klirensom kreatinina > 10 mL/min (uključujući bolesnike na dijalizi) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre i bubrega, nije bilo značajnih razlika u: beta fazi (t1/2β), volumenu distribucije i izlučivanju.

Stariji pacijenti

Farmakokinetička ispitivanja uključivala su pacijente do 84 godine starosti. Bic faktor nema značajan učinak na farmakokinetiku bendamustin hidroklorida.

Doziranje i administracija

Dizajnirano za primjenu tijekom 30-60 minuta.

Ribomustin se koristi samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u antitumorskoj terapiji. Tijekom liječenja lijekom treba strogo slijediti upute za njegovu uporabu.

Supresija funkcije koštane srži povezana je s povećanom hematološkom toksičnošću kemoterapije. Liječenje lijekom ne smije se započeti ako je broj leukocita u perifernoj krvi <3×109/L i/ili broj trombocita <75×109/L (vidjeti odjeljak "Kontraindikacije").

Monoterapija za kroničnu limfocitnu leukemiju

Ribomustin se primjenjuje u dozi od 100 mg/m² prvog i drugog dana kure; kura se ponavlja svaka 4 tjedna.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma refraktornog na rituksimab.

Ribomustin se primjenjuje u dozi od 120 mg/m² prvog i drugog dana kure; kura se ponavlja svaka 3 tjedna.

Multipli mijelom

Ribomustin se koristi u dozi od 120-150 mg/m2 1. i 2. dana tečaja, u dozi od 60 mg/m2 dnevno od 1. do 4. dana tečaja s prednizolonom intravenski ili oralno; tečaj se ponavlja svaka 4 tjedna.

Liječenje lijekom treba prekinuti ako je broj leukocita u perifernoj krvi <3×109/L i/ili broj trombocita <75×109/L. Liječenje se može nastaviti ako broj leukocita poraste na >4×109/L, a broj trombocita >100×109/L.

Smanjenje leukocita, neutrofila i trombocita, u pravilu, opaža se nakon 14-20 dana, oporavak - nakon 3-5 tjedana. Tijekom terapije preporučuje se praćenje krvne slike (vidjeti odjeljak "Osobitosti primjene").

Za nehematološku toksičnost, smanjenje doze treba se temeljiti na pogoršanju općih kriterija toksičnosti tijekom preliminarnog tijeka liječenja. Preporučuje se smanjenje doze za 50% na razini 3 općih kriterija toksičnosti, a prekid uzimanja lijeka na razini 4 općih kriterija toksičnosti.

Ako je potrebno, smanjenje doze treba provesti individualno prvog i drugog dana liječenja.

Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s umjereno smanjenom funkcijom jetre (razina bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl).

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (razina bilirubina u serumu 1,2-3 mg/dL) preporučuje se smanjenje doze od 30%. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (razina bilirubina u serumu > 3 mg/dL) (vidjeti Kontraindikacije).

Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s klirensom kreatinina > 10 mL/min. Ograničeno iskustvo s primjenom u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Preporuke za pripremu otopine za infuziju.

Prilikom pripreme otopine treba zaštititi dišne organe, kožu i sluznice medicinskog osoblja (nositi rukavice i zaštitnu odjeću). U slučaju kontakta s kožom i sluznicama potrebno ih je oprati sapunom i vodom, u slučaju kontakta s očima - isprati fiziološkom otopinom soli. Ako je moguće, preporučuje se korištenje jednokratne posebne zaštitne opreme s vodootpornom upijajućom površinom. Trudnice ne smiju razrjeđivati citostatike.

Za pripremu otopine, sadržaj bočice Ribomustina otopi se u vodi za injekcije kako je dolje navedeno:

• U bočicu koja sadrži 25 mg bendamustin hidroklorida doda se 10 ml vode za injekcije, nakon čega se bočica protrese;
• U bočicu koja sadrži 100 mg bendamustin hidroklorida doda se 40 ml vode za injekcije, nakon čega se bočica protrese.

Odmah nakon dobivanja bistre otopine (obično nakon 5-10 minuta), ukupna doza Ribomustina razrijedi se s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida, a konačni volumen otopine trebao bi biti oko 500 ml.

Ribomustin se može razrijediti samo s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida; druge otopine za injekcije se ne smiju koristiti.

Moraju se poštivati pravila asepse.

Djeca

Ribomustin se ne koristi kod djece zbog nedostatka podataka o učinkovitosti i sigurnosti lijeka.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na bendamustin hidroklorid i/ili manitol; razdoblje dojenja; teška insuficijencija jetre (razina bilirubina > 3,0 mg/dL); žutica; teška supresija koštane srži i izražene promjene u broju formiranih elemenata u krvi (smanjenje broja leukocita do <3×109/L i/ili trombocita <75×109/L); kirurška intervencija manje od 30 dana prije liječenja; infekcije, posebno one praćene leukopenijom; razdoblje cijepljenja protiv žute groznice

Nuspojave Ribomustin

Najčešće nuspojave bendamustin hidroklorida su hematološke nuspojave (leukopenija, trombocitopenija), toksičnost kože (alergijske reakcije), konstitucijski simptomi (vrućica) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Klasa /sustav /organizacija prema MedDRA-i	Vrlo često. ≥ 1/10	Često ≥ 1/100 do < 1/10	Rijetko ≥ 1/1000 Do < 1/100	Rijetko ≥ 1/10 000 do < 1/1000	Vrlo rijetko < 1/10000	Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije	NOS infekcija. Uključujući oportunističke infekcije (npr. herpes zoster, citomegalovirus, hepatitis B)	Pneumocistična Upala pluća	Sepsa	Primarna atipična pneumonija
Nova formacija dobro- Kvalitativni, maligni	Sindrom lize tumora	Mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija
Krvni i limfni sustav	Leukopenija NOS*, trombocitopenija, limfopenija	Krvarenje, anemija, Neutropenija	Pancitopenija	Poraz Koštana srž	Hemoliza
Imunološki sustav	NOS reakcije preosjetljivosti *	Anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija	Anafilaktički šok
Živčani sustav	Glavobolja	Nesanica, Vrtoglavica	Pospanost, Afonija	Poremećaji okusa, parestezija, periferna senzorna neuropatija, antikolinergički sindrom, neurološki poremećaji, ataksija, encefalitis
Na strani srca	Poremećaji srčane funkcije poput palpitacija, angine pektoris, aritmija	Perikardijalni izljev, infarkt miokarda, zatajenje srca	Tahikardija	Atrijalna fibrilacija
Vaskularni	Hipotenzija, hipertenzija.	Akutna cirkulacija Vaskularna insuficijencija	Flebitis
Dišni sustav, prsni koš i mediji u tijelu.	Plućna disfunkcija	Plućna fibroza
Poremećaji gastrointestinalnog trakta	Mučnina, plavo- Osovina	Proljev, zatvor, stomatitis	Hemoragični ezofagitis, gastrointestinalno krvarenje.
Koža i potkožno tkivo	Alopecija, Poremećaji kože NAS.	Eritem, dermatitis, pruritus, makulopapu-lezijski osip, hiperhidroza	Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom)*
Poremećaji reproduktivnog sustava i mliječnih žlijezda	Amenoreja	Neplodnost
Hepatobilijarni poremećaji	Zatajenje jetre
Opći poremećaji, poremećaji na mjestu primjene	Upala sluznice, Slabost, pireksija.	Bol, vrućica, dehidracija, anoreksija.	Zatajenje poliorgana
Laboratorijski testovi	Smanjenje hemoglobina, povećanje kreatinina i uree	Povišenje alanin aminotransferaze/ Aspartat-amino-transferaza, alkalna fosfataza, razina bilirubina, hipokalemija
Bubrežni i genitourinarni poremećaji	Zatajenje bubrega

NOS - Nije drugačije navedeno.

* kombinirana terapija s rituksimabom.

Zabilježeni su izolirani slučajevi urtikarije; lokalne iritacije i tromboflebitisa; nekroze mekog tkiva nakon slučajne primjene izvan krvne žile; pancitopenije; reaktivacije virusa hepatitisa B; sindroma lize tumora i anafilaksije.

Rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloične leukemije povećan je u bolesnika koji primaju alkilirajuće agense (uključujući bendamustin). Pojava sekundarnih tumora može se razviti nekoliko godina nakon prekida kemoterapije.

Predozirati

Maksimalna podnošljiva doza bila je 280 mg/m² infuzija ribomustina u trajanju od 30 minuta jednom svaka 3 tjedna.

Kardiološki događaji općih kriterija za toksičnost 2. stupnja manifestirali su se ishemijskim promjenama EKG-a i procijenjeni su kao granično ovisni o dozi.

U daljnjoj studiji s 30-minutnom infuzijom ribomustina 1. i 2. dana kure svaka tri tjedna, maksimalna podnošljiva doza bila je 180 mg/m2. Toksičnost koja je ograničavala dozu bila je trombocitopenija 4. stupnja. Kardiološka toksičnost nije bila toksičnost koja je ograničavala dozu u ovom režimu liječenja.

U slučaju predoziranja moguće je pojačati manifestacije nuspojava.

Terapijske mjere

Ne postoji specifičan antidot. Za korekciju hematoloških nuspojava može biti potrebna transplantacija koštane srži i transfuzijska terapija (trombociti, masa crvenih krvnih stanica) ili primjena hematoloških faktora rasta. Bendamustin hidroklorid ili njegovi metaboliti se neznatno uklanjaju tijekom dijalize.

Interakcije s drugim lijekovima

Nisu provedene in vivo studije.

Pri istodobnoj primjeni Ribomustina s mijelosupresivnim lijekovima, učinak Ribomustina i/ili lijekova koji utječu na koštanu srž može biti pojačan. Primjena bilo kojeg liječenja koje slabi opće stanje pacijenta ili potiskuje funkciju koštane srži može povećati toksične učinke Ribomustina.

Istodobna primjena Ribomustina s ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati značajnom imunosupresijom s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti proizvodnju antitijela nakon cijepljenja živim cjepivima i povećati rizik od infekcije, koja može biti fatalna. Rizik je povećan kod pacijenata s oslabljenim imunološkim sustavom kao posljedicom osnovne bolesti.

Bendamustin se metabolizira putem izoenzima CYP 1A2 citokroma P450 (vidjeti odjeljak Farmakokinetika). Stoga postoji potencijalna interakcija s inhibitorima CYP 1A2 kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na mjestu zaštićenom od svjetlosti na temperaturi ne višoj od 25 °C. Čuvati izvan dohvata djece.

Posebne upute

Mijelosupresija

Pacijenti koji koriste bendamustin mogu razviti mijelosupresiju, stoga je potrebno pratiti razinu leukocita, trombocita, hemoglobina i neutrofila barem jednom tjedno. Tijek liječenja Ribomustinom može se nastaviti ako su sljedeći pokazatelji: leukociti >4×109/L i trombociti >100×109/L.

Infekcije

Uz primjenu bendamustina zabilježene su infekcije s ozbiljnim ili smrtonosnim ishodima, uključujući bakterijske infekcije (upala pluća i sepsa) i infekcije uzrokovane oportunističkim mikroorganizmima (oportunističke infekcije), poput pneumocistne pneumonije, varicella zostera i citomegalovirusa. Nakon primjene bendamustina, uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom, zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne slučajeve.

Liječenje bendamustin hidrokloridom može rezultirati produljenom limfocitopenijom (< 600/μL) i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T stanica (T-pomoćničkih stanica) (< 200/μL) tijekom najmanje 7-9 mjeseci nakon završetka liječenja. Čini se da su limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T stanica izraženiji kada se bendamustin koristi u kombinaciji s rituksimabom. Pacijenti s leukopenijom i niskim brojem CD4-pozitivnih T stanica izazvanim primjenom bendamustina skloniji su razvoju (oportunističkih) infekcija. Stoga pacijente treba pratiti zbog simptoma respiratornog distresa tijekom liječenja. Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave sve nove znakove infekcija, uključujući vrućicu ili respiratorne simptome. Ako postoje znakovi (oportunističkih) infekcija, treba razmotriti prekid terapije bendamustin hidrokloridom.

Prilikom postavljanja diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršavajućim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima, treba procijeniti prisutnost progresivne multifokalne leukoencefalopatije. Ako se sumnja na PML, treba provesti odgovarajuće dijagnostičke testove i prekinuti primjenu bendamustina dok se ne isključi prisutnost PML-a.

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B u bolesnika s kroničnim tijekom bolesti događa se nakon liječenja bendamustin hidrokloridom. U nekim slučajevima uočeno je akutno zatajenje jetre, uključujući smrtni ishod. Prije početka liječenja bendamustin hidrokloridom, bolesnike treba testirati na HBV infekciju. Prije početka liječenja, bolesnici s pozitivnim rezultatima testa na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) i bolesnici s pozitivnim rezultatima na HBV infekciju tijekom liječenja trebaju se posavjetovati s liječnikom (hepatologom). Nosioce HBV-a kojima je potrebno liječenje bendamustin hidrokloridom treba pomno pratiti zbog simptoma aktivnih manifestacija HBV infekcije tijekom cijelog tijeka terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije.

Kožne reakcije

Prijavljene su kožne reakcije, uključujući osip, toksične kožne reakcije i bulozni egzantem. Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i sistemski simptomi (DRESS sindrom) zabilježeni su u vezi s primjenom bendamustin hidroklorida, ponekad sa smrtnim ishodom.

Neke su se reakcije pojavile kada se bendamustin hidroklorid koristio u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima, stoga se uzročna veza ne može jasno utvrditi. Kožne reakcije koje su se pojavile mogu se pogoršati s nastavkom liječenja, a njihove manifestacije mogu se pogoršati. Ako se kožne reakcije pogoršaju, ribomostin treba prekinuti. U slučaju teških kožnih reakcija, kada se sumnja na uzročnu vezu s bendamustinom, primjenu lijeka treba prekinuti.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustin hidrokloridom, pacijentima sa srčanim bolestima treba pratiti razinu kalija u krvi i koristiti pripravke kalija ako je razina kalija < 3,5 mmol/L, te treba provoditi elektrokardiografski nadzor.

Tijekom liječenja bendamustinom zabilježeni su smrtonosni infarkt miokarda i zatajenje srca. Bolesnike sa srčanim bolestima ili anamnezom srčanih bolesti treba pomno pratiti.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja treba koristiti antiemetike.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (TLS) zabilježen je u kliničkim ispitivanjima. Obično se javlja unutar 48 sati nakon prve doze lijeka i, bez liječenja, može dovesti do OPN-a i smrti. Prije terapije koriste se profilaktičke mjere poput adekvatne hidratacije, pažljivog praćenja kemije krvi (posebno razine kalija i mokraćne kiseline) i upotrebe hipourikemijskih sredstava (alopurinol i razburikaza).

Prijavljeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize uz istodobnu primjenu bendamustina i alopurinola.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se javljale infuzijske reakcije na bendamustin. Simptomi su obično bili blagi i uključivali su vrućicu, zimicu, svrbež i osip. Rijetko su se javljale teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije, pacijente treba pitati o njihovim simptomima karakterističnim za infuzijske reakcije u anamnezi. Za pacijente s infuzijskim reakcijama u anamnezi treba razmotriti mjere za sprječavanje takvih reakcija, uključujući primjenu antihistaminika, antipiretika i kortikosteroida.

Pacijentima koji su iskusili alergijske reakcije III. ili višeg stupnja ne smije se ponovno propisivati lijek.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (bazaloma i planocelularnog karcinoma) u bolesnika koji primaju terapiju koja sadrži bendamustin. Redoviti pregledi kože preporučuju se svim bolesnicima, posebno onima s faktorima rizika za rak kože.

Kontracepcija

Bendamustin hidroklorid ima teratogene i mutagene učinke. Žene trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja. Muškim pacijentima se savjetuje korištenje učinkovitih metoda kontracepcije tijekom terapije i 6 mjeseci nakon upotrebe lijeka. Prije liječenja bendamustin hidrokloridom preporučuje se razmotriti konzervaciju sperme zbog mogućnosti nepovratne neplodnosti.

Ekstravazacija

Ako dođe do ekstravazacije, infuziju treba odmah prekinuti. Nakon kratke aspiracije, iglu treba izvući. Područje ekstravazacije treba ohladiti; podići ruku gdje je došlo do ekstravazacije. Primjena kortikosteroida, kao i adjuvantno liječenje, ne donosi značajno poboljšanje.

Koristiti tijekom trudnoće ili dojenja.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni Ribomustina tijekom trudnoće. U predkliničkim studijama, bendamustin ima embrio/fetotoksične, teratogene i genotoksične učinke. Trudnicama se ne smije propisivati lijek osim za vitalne indikacije. Ženu treba obavijestiti o potencijalnom riziku za nerođeno dijete. Genetsko savjetovanje je potrebno ako dođe do trudnoće tijekom liječenja.

Kontracepcija

Preporučuje se korištenje učinkovitih metoda kontracepcije prije i tijekom liječenja.

Muškim pacijentima se savjetuje da izbjegavaju očinstvo tijekom terapije i 6 mjeseci nakon upotrebe lijeka. Zbog mogućnosti nepovratne neplodnosti, preporučuje se konzervacija sperme prije liječenja bendamustin hidrokloridom.

Dojenje

Nije poznato prelazi li bendamustin u majčino mlijeko, stoga je primjena bendamustin hidroklorida tijekom dojenja kontraindicirana (vidjeti odjeljak "Kontraindikacije"). Ako postane potrebno koristiti bendamustin hidroklorid tijekom dojenja, dojenje treba prekinuti.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije prilikom vožnje motornih vozila ili drugih mehanizama

Ribomustin ima značajan utjecaj na sposobnost upravljanja automobilom i drugim mehanizmima.

Tijekom liječenja ribomustinom zabilježeni su slučajevi ataksije, periferne neuropatije i pospanosti (vidjeti odjeljak "Nuspojave"). Pacijente treba upozoriti da u slučaju pojave takvih reakcija izbjegavaju vožnju motornih vozila i rad s drugim mehanizmima.

Rok trajanja

3 godine.