Leflutab

Leflutab je lijek s imunosupresivnim terapijskim djelovanjem. Pripada skupini osnovnih antireumatskih tvari.

Lijek sprječava procese proliferacije stanica, regulira imunološku funkciju, a osim toga potiskuje imunološke reakcije i ima protuupalni učinak. [ 1 ]

Komponenta leflunomid učinkovita je kod artritisa i drugih autoimunih patologija, a također i kod transplantacije organa - uglavnom kada se koristi tijekom faze senzibilizacije. [ 2 ]

Indikacije Leflutab

Koristi se kao osnovni element (za smanjenje intenziteta manifestacija bolesti i odgađanje procesa oštećenja strukture zglobova) u liječenju aktivne faze reumatoidnog ili psorijatičnog artritisa.

Otpustite obrazac

Terapeutska tvar se oslobađa u obliku tableta - 30 ili 90 komada (volumen 10 mg) unutar spremnika ili 15, 30 ili 90 komada (volumen 20 mg) unutar spremnika.

Farmakodinamiku

Leflunomid ima učinkovitiji učinak kod autoimunih bolesti kada se koristi u ranoj fazi lezije. In vivo, komponenta se gotovo u potpunosti i brzo metabolizira u A771726, koji ima in vitro učinak i pokazuje terapijsku aktivnost.

Element A771726, koji je aktivna metabolička komponenta leflunomida, inhibira djelovanje enzima dehidroorotat dehidrogenaze i ima antiproliferativna svojstva. [ 3 ]

Farmakokinetika

Leflunomid se brzo transformira u aktivni produkt razgradnje A771726 tijekom procesa presistemskog metabolizma (otvaranje prstena) unutar jetre i crijevne stijenke.

Podaci o izlučivanju dobiveni testovima s leflunomidom obilježenim 14C pokazali su da se apsorbira manje od 82-95% lijeka. Vrijeme potrebno za postizanje Cmax A771726 u plazmi je varijabilno; te se vrijednosti mogu promatrati u rasponu od 1-24 sata od vremena primjene prve porcije lijeka.

Leflunomid se može uzimati s hranom, jer se brzina apsorpcije ne razlikuje od one kada se uzima natašte. Zbog dugog poluživota A771726 (otprilike 14 dana), u kliničkim ispitivanjima korištena je zasićena doza od 0,1 g tijekom 3 dana kako bi se brzo postigla faza platoa za A771726. Utvrđeno je da trajanje faze platoa pri vrijednostima lijeka u plazmi bez korištenja zasićene doze može biti približno 2 mjeseca.

U studijama s ponovljenim dozama kod osoba s reumatoidnim artritisom, farmakokinetika A771726 bila je linearna u rasponu doze od 5-25 mg. U tim studijama klinički utjecaj bio je usko povezan s razinama A771726 u plazmi i dnevnom dozom leflunomida. Nakon dnevne doze od 20 mg, prosječna razina A771726 u plazmi bila je 35 μg/mL. Na platou, akumulirane razine u plazmi bile su približno 33-35 puta veće od onih nakon jedne doze.

U ljudskoj krvnoj plazmi, A771726 podliježe opsežnoj sintezi proteina (s albuminom). Nesintetizirani udio elementa A771726 iznosi približno 0,62%. Sinteza A771726 je linearna pri svim terapijskim dozama. Nešto smanjena i varijabilnija sinteza A771726 uočena je u plazmi osoba s reumatoidnim artritisom ili kroničnim zatajenjem bubrega.

Opsežna sinteza proteina A771726 može uzrokovati istiskivanje drugih lijekova s visokom razinom vezanja proteina. In vitro testovi interakcije sinteze proteina korištenjem varfarina pri klinički relevantnim parametrima nisu otkrili nikakvu interakciju. To je pokazalo da diklofenak s ibuprofenom ne može zamijeniti A771726, iako se slobodna frakcija komponente A771726 povećava dvostruko/trostruko pri upotrebi tolbutamida. Element A771726 zamijenio je diklofenak s ibuprofenom i tolbutamidom, ali vrijednosti slobodnih frakcija tih lijekova povećale su se samo za 10-50%. Nema podataka da je takav učinak klinički značajan. Zbog izražene sinteze proteina A771726, vrijednosti njegovog prividnog volumena distribucije su prilično niske (približno 11 L). Nije uočena značajna apsorpcija lijeka od strane crvenih krvnih stanica.

Leflunomid se metabolizira stvaranjem primarnih (A771726) i mnogih sekundarnih, uključujući TFMA, metaboličkih elemenata. Transformacija lijeka u A771726 i naknadni procesi metabolizma A771726 ne odvijaju se uz pomoć jednog enzima, već se ostvaruju unutar citosolnih i mikrosomalnih frakcija stanica.

Studije interakcija s cimetidinom (koji nespecifično inhibira djelovanje hemoproteina P450) i rifampinom (koji nespecifično inducira hemoprotein P450) pokazale su da CYP enzimi nisu značajno uključeni u metabolizam leflunomida in vivo.

A771726 se izlučuje malom brzinom s prividnom brzinom klirensa od približno 31 ml/sat. Poluvrijeme eliminacije je približno 14 dana.

Prilikom korištenja označene doze leflunomida, izlučivanje radioaktivne oznake odvijalo se u jednakim dijelovima putem urina i stolice (vjerojatno s izlučivanjem putem žuči). U stolici i mokraći, A771726 je određen nakon 36 dana nakon jednokratne upotrebe lijeka. U mokraći su glavni metabolički elementi bili glukuronidi, derivati leflunomida (uglavnom u uzorcima prvih 24 sata) i oksanilna kiselina (derivat A771726). U stolici je uglavnom zabilježen A771726.

Kada se suspenzija aktivnog ugljena ili kolestiramina koristila oralno, brzina izlučivanja i brzina izlučivanja A771726 značajno su se povećale, a njegove vrijednosti u plazmi su se smanjile. Vjeruje se da se takav učinak razvija zbog dijalize unutar gastrointestinalnog trakta ili prekida iskorištavanja unutar jetre i tankog crijeva.

Doziranje i administracija

Terapija se mora provoditi pod nadzorom liječnika.

Liječenje započinje oralnom primjenom udarne doze od 0,1 g. Uzima se jednom dnevno tijekom 3 dana. Doza održavanja u slučaju reumatoidnog artritisa je 10-20 mg (jednom dnevno), a u slučaju psorijatičnog artritisa - 20 mg (jednom dnevno).

Razvoj terapijskog učinka često se primjećuje nakon 1-1,5 mjeseci, a njegovo povećanje se nastavlja i do 4-6 mjeseci.

• Zahtjev za djecu

Leflutab se ne koristi kod osoba mlađih od 18 godina - nema podataka o sigurnosti i terapijskoj učinkovitosti lijeka kod juvenilnog reumatoidnog artritisa.

Koristite Leflutab tijekom trudnoće

Upotreba lijeka tijekom dojenja ili trudnoće je zabranjena. Mogućnost trudnoće treba isključiti prije početka terapije.

Muškarce koji koriste lijek treba upozoriti na fetotoksični učinak lijeka i potrebu korištenja kontracepcije.

Kontraindikacije

Među kontraindikacijama:

• teška preosjetljivost na leflunomid ili dodatne komponente lijeka;
• teške vrste imunodeficijencije (na primjer, AIDS);
• disfunkcija jetre;
• značajni poremećaji hematopoetskih procesa unutar koštane srži, teška leukopenija ili trombocitopenija i anemija povezana s drugim čimbenicima (isključujući reumatoidni artritis);
• teška infestacija koja se ne može kontrolirati;
• teški stadij hipoproteinemije (na primjer, tijekom nefrotskog sindroma);
• umjereno do teško oštećenje bubrega (zbog ograničenog kliničkog iskustva s primjenom kod takvih poremećaja);
• žene reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Nuspojave Leflutab

Glavne nuspojave:

• gastrointestinalni poremećaji: mučnina, bolesti koje zahvaćaju usnu sluznicu (čirevi na usnama, aftozni stomatitis), rijetka stolica, bol u peritoneumu i gubitak apetita, kao i hepatitis, kolestaza sa žuticom, pankreatitis i teški stadiji poremećaja jetre (insuficijencija ili aktivna faza nekroze);
• problemi s hematopoetskim procesima: leukopenija ili trombocitopenija, agranulocitoza, anemija i eozinofilija;
• Disfunkcija CVS-a: teško ili umjereno povišenje krvnog tlaka i vaskulitis;
• promjene u metaboličkim procesima: hipokalemija, astenija i gubitak težine;
• problemi s respiratornom aktivnošću: intersticijski procesi (uključujući upalu pluća);
• neurološki poremećaji: vrtoglavica, poremećaji okusa, parestezija, astenija, polineuropatija, anksioznost i glavobolje;
• epidermalne lezije: teška alopecija, suhoća epiderme, ekcem, alergija i multiformni eritem;
• poremećaji povezani s funkcioniranjem mišićno-koštanog sustava: upala ili ruptura tetiva;
• infekcije: teški oblici infekcija (također oportunistički tip) i sepsa.

Predozirati

U slučaju trovanja razvijaju se bol u trbuhu, leukopenija, proljev, anemija i porast intrahepatalnih testova.

Lijek se prekida i koriste se sorbenti s kolestiraminom.

Interakcije s drugim lijekovima

Težina nuspojava može se pojačati nedavnom ili istodobnom primjenom hematotoksičnih ili hepatotoksičnih tvari, a također i u slučaju primjene lijekova nakon primjene leflunomida, kada se ne uzima u obzir vrijeme potrebno za njegovo potpuno izlučivanje. Zbog toga je u početnoj fazi nakon prijelaza potrebno pomno pratiti jetrene enzime i hematološke vrijednosti.

Postupci cijepljenja.

Cijepljenje živim cjepivima ne smije se provoditi. Ako se takav postupak planira nakon prestanka uzimanja lijeka, treba uzeti u obzir dugo vrijeme poluraspada leflunomida.

Varfarin i drugi indirektni koagulansi.

Postoje informacije o povećanju PT vrijednosti kada se lijek koristi u kombinaciji s varfarinom. Interakcija farmakokinetičkih parametara s varfarinom zabilježena je u kliničkim ispitivanjima korištenjem A771726. Zbog toga je, kada se koristi kombinacija s varfarinom ili drugim kumarinskim antikoagulansom, potrebno pažljivo pratiti vrijednosti MHB-a.

GCS ili NSAID-i.

U slučajevima kada pacijent već koristi GCS ili NSAID-e, njihova upotreba može se produžiti nakon početka uzimanja Leflutaba.

Interakcije leflunomida s drugim lijekovima.

Suspenzija aktivnog ugljena ili kolestiramin.

Pojedinci koji koriste leflunomid ne bi smjeli uzimati gore navedene tvari jer uzrokuju značajno i vrlo brzo smanjenje razine A771726 u plazmi. Smatra se da se ovaj učinak javlja zbog prekida procesa iskorištavanja elementa u jetri i tankom crijevu ili dijalize A771726 unutar gastrointestinalnog trakta.

Sredstva koja induciraju ili inhibiraju aktivnost hemoproteina P450.

Odvojeni in vitro testovi korištenjem intrahepatičkih mikrosoma pokazali su da su hemoprotein P450 (CYP) 1A2, kao i 2C19 i 3A4, uključeni u metaboličke procese leflunomida.

Kada je pojedinačna doza lijeka primijenjena kod osoba koje su primale više doza rifampicina (koji nespecifično inducira djelovanje hemoproteina P450), vrijednosti Cmax A771726 povećale su se za približno 40%, dok je vrijednost AUC ostala gotovo nepromijenjena. Mehanizam ove reakcije još nije utvrđen.

Učinci leflunomida na druge lijekove.

Učinci u odnosu na repaglinid (supstrat CYP2C8).

Srednje vrijednosti Cmax i AUC tvari povećale su se 1,7 i 2,4 puta s ponovljenim dozama A771726. To upućuje na to da element A771726 inhibira enzim CYP2C8 kada djeluje in vivo. Potrebno je pratiti stanje osoba koje koriste lijekove čiji se metabolički procesi ostvaruju uz sudjelovanje CYP2C8 (među njima, osim repaglinida, i pioglitazon s paklitakselom ili rosiglitazon), jer mogu imati intenzivniji učinak.

Učinak koji se vrši na kofein (koji je supstrat CYP1A2 elementa).

Pri primjeni ponovljenih doza A771726, srednja vrijednost Cmax i AUC tvari smanjile su se za 18% odnosno 55%. Iz toga se može zaključiti da A771726 može slabo inducirati djelovanje CYP1A2 u in vivo uvjetima. Stoga se tvari čiji je metabolizam povezan s elementom CYP1A2 (među njima alosetron s duloksetinom, tizanidin i teofilin) trebaju koristiti s velikim oprezom - budući da njihova učinkovitost može biti oslabljena.

Učinci na supstrate OATP elementa 3.

Povećanje srednjih vrijednosti cefaklora - Cmax (za 1,43 puta) i AUC (za 1,54) uočeno je pri uvođenju ponovljenih doza A771726. To sugerira da element A771726 inhibira aktivnost OATP 3 in vivo. Zbog toga je potrebno koristiti Leflutab s izuzetnim oprezom u kombinaciji sa supstratima tvari OATP 3 (osim cefaklora, to uključuje ciprofloksacin, metotreksat s benzilpenicilinom, zidovudin s indometacinom, cimetidin i ketoprofen, kao i furosemid).

Učinci koji se razvijaju u odnosu na supstrate proteina rezistencije karcinoma dojke BCRP ili OATP komponenti P1B1/B3.

Povećanje srednjih vrijednosti Cmax, kao i AUC rosuvastatina (za 2,65 i 2,51 puta) uočeno je pri ponovljenoj primjeni porcija A771726. Međutim, takvo povećanje nije uzrokovalo značajan učinak na aktivnost HMG-CoA reduktaze. U slučaju primjene zajedno s lijekom, dnevna doza rosuvastatina trebala bi biti maksimalno 10 mg.

Oprez je također potreban pri primjeni drugih BCRP lijekova (uključujući sulfasalazin, doksorubicin s metotreksatom, daunorubicin i topotekan) i OATP supstrata, posebno onih koji inhibiraju HMG-CoA reduktazu (uključujući pravastatin s rifampicinom, simvastatin i repaglinid s atorvastatinom te nateglinid). Pacijente treba pomno pratiti kako bi se otkrili znakovi prekomjerne izloženosti gore navedenim lijekovima i po potrebi smanjila doza.

Učinci na oralnu kontracepciju (etinil estradiol 0,03 mg i levonorgestrel 0,15 mg).

Povećanje srednjih vrijednosti Cmax, kao i AUC-a, uočeno je za etinil estradiol (za 1,58 i 1,54 puta) i levonorgestrel (za 1,33 i 1,41 puta) s ponovljenom upotrebom elementa A771726. Iako nije uočen negativan utjecaj na učinkovitost kontracepcije, treba uzeti u obzir vrstu korištene oralne kontracepcije.

Učinak u odnosu na varfarin.

Uočeno je 25%-tno smanjenje vršnih vrijednosti INR-a kada se A771726 koristio u kombinaciji s varfarinom (u usporedbi s varfarinom samim). Stoga je s ovim kombinacijama potrebno pažljivo praćenje razina INR-a.

Uvjeti skladištenja

Leflutab treba čuvati izvan dohvata male djece u dobro zatvorenoj posudi kako bi se spriječio ulazak vlage.

Rok trajanja

Leflutab se može koristiti unutar 30 mjeseci od datuma proizvodnje terapijskog proizvoda.

Analogi

Analog lijeka je lijek Arava.