Kronični hepatitis D

Kronični hepatitis D posljedica je akutnog virusnog hepatitisa D, a javlja se kao superinfekcija kod kroničnih nositelja HBV markera. Učestalost kronizacije HDV infekcije je 60-70%.

Virus hepatitisa D ima citopatogeni učinak na hepatocite, stalno održava aktivnost upalnog procesa u jetri i stoga doprinosi progresiji bolesti.

Budući da aktivnu replikaciju HDV-a regulira prisutnost HBV-a, kronični hepatitis D obično se ne razvija kao posljedica manifestne koinfekcije virusima hepatitisa D i B. Kronični hepatitis D nastaje kao posljedica latentne koinfekcije i posebno je čest kod superinfekcije HDV-om s kroničnom HBV infekcijom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija kroničnog hepatitisa D

Prevalencija kroničnog hepatitisa D doživjela je značajne promjene. Ako je prije 1990. godine udio hepatitisa D u strukturi svih kroničnih hepatitisa kod djece dosegao 30%, nakon 5 godina - do 10, onda je danas samo 2,6%, što se može objasniti naglim smanjenjem broja oboljele djece hospitalizirane u moskovskim klinikama iz regija Srednje Azije, Zakavkazja i Moldavije, koje su, kao što je poznato, endemske za hepatitis D.

Trenutno je incidencija kroničnog hepatitisa D u Rusiji 1%, dok je u zemljama Srednje Azije, a posebno u Turkmenistanu, udio kroničnog hepatitisa D među kroničnim virusnim hepatitisom 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologija kroničnog hepatitisa D

Nisu utvrđene specifične morfološke promjene karakteristične za kroničnu delta infekciju. U nekim slučajevima upala je ograničena na portalne zone, a bolest se klasificira kao benigni kronični hepatitis minimalne i niske aktivnosti. Većina pacijenata s kroničnim hepatitisom B i D ima periportalnu infiltraciju, kombiniranu s molarnom, konfluentnom ili premosnom nekrozom parenhimskih stanica. Intralobularna infiltracija može biti izražena.

U prisutnosti delta infekcije identificiraju se tri histološka tipa kroničnog hepatitisa B:

• kronični hepatitis visoke aktivnosti s pretežno periportalnim promjenama i umjerenom difuznom upalom u lobulu (u 70% pacijenata);
• kronični hepatitis s premosnom nekrozom i lokaliziranim oštećenjem hepatocita te fibrozom u premosnoj zoni (u 20% bolesnika);
• kronični lobularni hepatitis s intenzivnim lobularnim oštećenjem povezanim s nakupljanjem makrofaga i limfocita u sinusoidima i u područjima fokalne nekroze hepatocita (u 10% bolesnika).

U pravilu se kod delta infekcije opaža eozinofilna granularna degeneracija pojedinačnih hepatocita ili skupina parenhimskih stanica. Kompleks histoloških znakova u obliku eozinofilne degeneracije fino-kapljičaste steatoze hepatocita u kombinaciji s izraženom makrofagnom reakcijom smatra se mogućom manifestacijom citopatogenog učinka virusa hepatitisa delta.

Pokazano je da je težina oštećenja parenhima kod kroničnog hepatitisa B i D značajno veća nego kod „čistog“ CHB-a.

Ističe se statistički značajnija mononuklearna hiperplazija i infiltracija u području portalne zone i unutar lobula u biopsijama jetre pacijenata s kroničnim hepatitisom B nego kod pacijenata s KHB-om bez markera delta infekcije. Morfološke promjene u kroničnom hepatitisu visoke aktivnosti uzrokovanom delta infekcijom karakterizira prednost procesa proliferacije vezivnog tkiva nad upalnom reakcijom u jetri. U morfološkoj studiji jetre u odraslih pacijenata s KHB-om metodom K. Ishaka i suradnika (1995.) utvrđeno je da je umjerena ili visoka aktivnost patološkog procesa uočena u gotovo 90% slučajeva, a stadij ciroze jetre - u 65%. Ovi podaci su u skladu s rezultatima drugih istraživača koji su pokazali značajan stupanj težine oštećenja jetre kod KHB-a.

Stoga nam dostupne publikacije s analizom patomorfologije delta infekcije ne dopuštaju donošenje konačnog zaključka o bilo kakvoj specifičnosti i izolaciji od oštećenja jetre uzrokovanog HB-virusom povezanim s virusom hepatitisa delta. Postoje izolirana izvješća o kroničnom hepatitisu D u djetinjstvu.

Kod djece s kroničnim hepatitisom B i prisutnošću seroloških biljega delta virusa koje smo promatrali, uočen je širok raspon oštećenja jetre - od kroničnog hepatitisa minimalne i niske aktivnosti do kroničnog hepatitisa visoke aktivnosti s prijelazom u cirozu; kronični lobularni hepatitis nije zabilježen. Međutim, pri usporedbi morfoloških promjena u jetri uzimajući u obzir prisutnost ili odsutnost biljega delta virusa, dokumentirana je prevlast težeg upalnog procesa kod pacijenata s kroničnim hepatitisom D, u usporedbi s pacijentima koji su imali samo CHB. Udio kroničnog hepatitisa niske aktivnosti u odsutnosti anti-delta protutijela u krvnom serumu („čisti“ CHB) dokumentiran je u 32,2% slučajeva. Dakle, u skupini pacijenata s delta infekcijom, među morfološkim varijantama kroničnog hepatitisa, patološki proces sklon cirozi razvio se s većom učestalošću (40%) nego u skupini pacijenata bez delta biljega (14,9%) (p<0,05).

Simptomi kroničnog hepatitisa D

Postoje dvije vrste kronične delta infekcije: kombinirani kronični hepatitis D i CHB; CHB povezan s nositeljstvom HBV-a.

U prvoj varijanti, kronični hepatitis D javlja se u uvjetima tekuće aktivne replikacije HBV-a, što je dokumentirano prisutnošću odgovarajućih markera HBV-a i HDV-a u krvnom serumu.

Karakteristična značajka druge varijante kronične delta infekcije je odsutnost seroloških pokazatelja pune replikacije HBV-a. Prema kliničkim opažanjima, 52% pacijenata imalo je visoku vjerojatnost da imaju drugu varijantu kronične delta infekcije, budući da nitko od njih nije imao HBeAg u krvnom serumu, ali je imao anti-HBE.

Što se tiče ukupnih anti-HBc, oni su otkriveni u svim uzorcima krvnog seruma pacijenata s oba tipa kronične delta infekcije.

Serološki markerni profili u kroničnoj delta infekciji

Serološki marker	Kombinirani CHB i CHB	CHB na pozadini nositeljstva HBV-a
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV DNA	+	-
HDV RNA	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Ukupno anti-HDV	+	+

Kod bolesnika s kroničnim hepatitisom D niske aktivnosti, vodeći klinički znakovi su povećana jetra, ponekad povećana slezena, te mogući simptomi intoksikacije u obliku umora i razdražljivosti. Neki bolesnici imaju "modrice" na ekstremitetima, ekstrahepatične znakove u obliku telangiektazija ili palmarnog eritema. Među funkcionalnim testovima jetre, vodeći su umjerena hiperenzimemija i neko smanjenje protrombinskog indeksa. Bolesnike s kroničnim hepatitisom D visoke aktivnosti karakteriziraju simptomi intoksikacije i dispotičke pojave. Gotovo polovica bolesnika ima povećan umor, emocionalnu nestabilnost i agresivnost u odnosima s rodbinom i vršnjacima. Uz očuvanje apetita, većina bolesnika ima znakove nelagode iz gastrointestinalnog trakta u obliku mučnine, osjećaja težine u epigastričnoj regiji i desnom hipohondriju te nadutosti. Rijetko se registrira ikterus i subikterus bjeloočnice. Povećana jetra primjećuje se kod svih bolesnika. Polovica pacijenata ima povećanu slezenu, hemoragični sindrom u obliku "modrica" na udovima, trupu, kratkotrajna krvarenja iz nosa i ograničeni petehijalni osip. Često se susreću telangiektazije u obliku malih elemenata, uglavnom na licu, vratu, rukama, karakterističan je palmarni eritem, a karakteristična je i izražena disproteinemija.

Kliničke i laboratorijske manifestacije kroničnog hepatitisa D s prijelazom u cirozu uglavnom su bile predstavljene izraženim simptomima intoksikacije, dispeptičkim pojavama, ikterusom kože i bjeloočnice, značajnim povećanjem i zbijanjem jetre, što je uvijek bilo u skladu s visokom ehogenošću organa tijekom ultrazvuka. Stalni simptomi bili su značajno povećanje slezene i hemoragijske manifestacije s visokom učestalošću krvarenja iz nosa i petehijalnog osipa. Palmarni eritem otkriven je kod gotovo svih pacijenata. Uz izražene kliničke simptome, ova djeca imaju visoku aktivnost enzima jetrenih stanica, naglo smanjenje protrombinskog indeksa i titra sublimata, te povećanje sadržaja γ-globulina u krvnom serumu.

Prema opažanjima D. T. Abdurakhmanova (2004.), Y. F. Liawa (1995.), V. E. Syutkina (1999.), kombinirani tijek kroničnog hepatitisa D i kronične hepatitisa B (CHB) kod odraslih bolesnika je rijedak - 10-16% slučajeva. U osnovi se primjećuje supresija replikacije virusa hepatitisa B virusom hepatitisa D. Istodobno, klinička slika CBD-a ne razlikuje se značajno od slike CHB-a. Prevladavaju pritužbe astenične prirode (slabost, povećani umor, poremećaj spavanja), gubitak težine, bol i težina u desnom hipohondriju. Kod nekih bolesnika opaža se žutica. Biokemijski test krvi bilježi porast aktivnosti ALT i AST za 3-10 puta, u nekim slučajevima dolazi do povećanja sadržaja bilirubina zbog konjugirane frakcije uz istodobno povećanje razine GGTP-a, kao i umjereno povećanje koncentracije γ-globulina.

Tijek i ishod kroničnog hepatitisa D

U slučaju superinfekcije virusom hepatitisa delta u bolesnika s CHB-om, osim rizika od razvoja fulminantnog hepatitisa, kao kod nositelja HBV-a, postoji izuzetno velika vjerojatnost progresije patološkog procesa u jetri i brzog razvoja ciroze jetre.

U ovom slučaju razlikuju se tri glavne varijante tijeka kroničnog hepatitisa D:

• brzo progresivni tijek s razvojem dekompenzacije i zatajenja jetre unutar razdoblja od nekoliko mjeseci do 2 godine (u 5-10% pacijenata, uglavnom konzumenata psihotropnih lijekova);
• relativno miran i neprogresivan tijek (u 15% pacijenata);
• razvoj teške fibroze i ciroze jetre tijekom nekoliko godina sa stabilnim stanjem i razvojem dekompenzacije nakon 10-30 godina - u 70-80% pacijenata.

Posljednjih godina, pri procjeni tijeka i prognoze ishoda kroničnog hepatitisa D, sve se više pozornosti posvećuje genotipu virusa hepatitisa D. Utvrđeno je da genotip I karakterizira spektar različitih varijanti tijeka; genotip II karakterizira blagi, uglavnom neprogresivni tijek, a genotip III je najteži, brzo progresivni tijek s ranim ishodom u cirozi jetre.

Kronični hepatitis D karakterizira dugotrajna perzistencija aktivnosti. Tijekom razdoblja promatranja od 2 do 10 godina, samo 24% pacijenata doživljava trajnu remisiju.

Odnos između HBV-a i virusa hepatitisa D u procesu kroničnog hepatitisa B i D čini se dvosmislen. Mnogi istraživači naglašavaju inhibitorni učinak virusa hepatitisa delta na aktivnost HBV-a. Istodobno, prema drugim autorima, CHB i CHD mogu se dugo odvijati sa znakovima replikativne aktivnosti oba patogena.

Kao što pokazuju opažanja, kod CHB i CHD dolazi do postupne serokonverzije HBeAg u anti-HB, a HBV DNA nestaje s nastavkom replikacije virusa hepatitisa delta (očuvanje delta antigena u stanicama jetre i anti-delta u krvnom serumu u visokim titrima). Očito je da puna replikacija HBV s vremenom prestaje, a aktivnost patološkog procesa u jetri se održava zbog reprodukcije virusa hepatitisa delta. Ovo temeljno pitanje zahtijeva daljnja istraživanja.

Dijagnoza kroničnog hepatitisa D

Superinfekcija virusom hepatitisa delta na pozadini kronične HB-virusne infekcije manifestira se kliničkim simptomima akutnog hepatitisa. Odlučujuću važnost ima otkrivanje prethodno odsutnih anti-delta IgM u krvnom serumu. Dijagnostičko značenje pridaje se smanjenju koncentracije HBsAg u vrijeme superinfekcije virusom hepatitisa delta. Među ostalim dijagnostičkim kriterijima delta superinfekcije, karakteristično je smanjenje titra anti-HBc ili njihov potpuni nestanak.

Važno je napomenuti da M. Rizzetto (2000.) ističe da u prisutnosti jasne kliničke slike delta superinfekcije, jedini marker virusa može biti delta antigen u tkivu jetre. Dijagnostičke poteškoće kod delta superinfekcije posebno su karakteristične kada se javlja kod nositelja virusa hepatitisa B ili kod pacijenata s usporenim kroničnim hepatitisom B koji nisu svjesni svog nositelja ili bolesti. U tim slučajevima, otkrivanje HBsAg u kliničkoj slici tipičnog hepatitisa jasno orijentira liječnika samo na virusni hepatitis B, a samo otkrivanje markera delta virusa i kontinuirana perzistencija HB5A§ omogućuju postavljanje ispravne dijagnoze.

Moguća je i treća situacija, kada je početak delta infekcije kod trenutnog CHB-a nepoznat i dijagnosticira se tijekom sljedećeg kliničkog ili kontrolnog pregleda. Glavni kriteriji za delta infekciju u tim slučajevima su detekcija anti-delta IgM i ukupnih anti-delga u trajno visokim titrima. U slučaju subkliničkog CHB-a, prisutnost delta infekcije može se utvrditi na temelju detekcije anti-delta u povišenim titrima.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liječenje kroničnog hepatitisa D

S obzirom na prisutnost trajnih imunoloških poremećaja (nedostatak i neravnoteža imunoloških parametara T-sustava, depresija makrofaga) kod pacijenata s kroničnim hepatitisom D, većina kliničara smatra da je razumno koristiti imunomodulatorne lijekove za korekciju imunološkog statusa. Kao imunokorektori korišteni su levamizol (Decaris), BCG cjepivo i taktivin, lijek za timus.

Pod utjecajem taktivina kod djece s kroničnim hepatitisom D, razina T-limfocita, koja je bila smanjena prije početka liječenja, povećala se za 20-30% te se omjer T-pomoćnih/T-supresorskih stanica izjednačio - s 10±2,4 na 4,7-0,62 (p < 0,05). Na kraju terapije taktivinom, klinička i biokemijska remisija u trajanju od 6 mjeseci do 1 godine uočena je kod 1 od 6 pacijenata.

Dakle, imunokorektivna terapija za kronični hepatitis D dovodi do pozitivnih promjena imunoloških parametara, ali nema značajan učinak na replikaciju patogena; remisija je uočena samo kod pojedinačnih pacijenata.

U odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom D, primjena timozina, ribavirina i lamivudina bila je neučinkovita (Garripoli A. i sur. 1994.; Lau DT i sur., 2000.).

Trenutno je jedini lijek za liječenje bolesnika s kroničnim hepatitisom D interferon alfa, koji se propisuje u visokim dozama - od 5 do 10 milijuna IU dnevno tijekom 12 mjeseci ili dulje. Trajni odgovor opažen je samo kod 10-15% bolesnika. Prema domaćim kliničarima, učestalost trajnog odgovora nakon 12-mjesečnog liječenja interferonom alfa kod bolesnika s kroničnim hepatitisom D bila je 16,6%.

Sumirajući rezultate, treba naglasiti da je učinkovitost imunomodulatorne terapije i terapije interferonom za kronični hepatitis D u djece niska i nestabilna, što se poklapa s podacima Di Marca i suradnika (1996.).

Isti zaključak u vezi s terapijom kroničnog hepatitisa D donose i drugi kliničari. Tako su F. Rosma i sur. (1991.) u randomiziranoj studiji pokazali da primjena interferona alfa u općeprihvaćenoj dnevnoj dozi od 3 milijuna IU tijekom 6-12 mjeseci kod odraslih pacijenata ne dovodi do remisije kod pacijenata s kroničnim hepatitisom D. Istina, propisivanje vrlo visokih doza (9-10 milijuna IU dnevno) interferona alfa odraslim pacijentima doprinosi nastupu remisije u 15-25% slučajeva kroničnog hepatitisa D. Međutim, poznato je da je povećanje doze interferona prepuno povećanja učestalosti ozbiljnih nuspojava lijeka.