Histiocitoza X pluća: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Histiocitoza X pluća (histiocitna granulomatoza pluća, eozinofilni granulom, plućna granulomatoza X, histiocitoza X) je bolest retikulohistiocitnog sustava nepoznate etiologije, karakterizirana proliferacijom histiocita (X stanica) i stvaranjem histiocitnih granuloma u plućima i drugim organima i tkivima.

Granulomatoza plućnih Langerhansovih stanica je monoklonska proliferacija tih stanica u intersticiju i zračnim prostorima pluća. Uzrok histiocitoze X-pluća nije poznat, ali pušenje je od primarne važnosti. Manifestacije su dispneja, kašalj, umor i/ili pleuritični bol u prsima. Dijagnoza se temelji na anamnezi, slikovnim pretragama, tekućini bronhoalveolarne lavaže i biopsiji. Liječenje histiocitoze X-pluća uključuje prestanak pušenja. Glukokortikoidi se koriste u mnogim slučajevima, ali učinkovitost nije poznata. Transplantacija pluća učinkovita je u kombinaciji s prestankom pušenja. Prognoza je općenito dobra, iako pacijenti imaju povećan rizik od malignosti.

Histiocitoza X pluća javlja se s učestalošću od 5 na milijun stanovnika. Muškarci i žene su podjednako pogođeni. Kod žena se bolest razvija kasnije, ali sve razlike u vremenu početka bolesti kod predstavnika različitih spolova mogu odražavati razlike u stavovima prema pušenju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Što uzrokuje histiocitozu X pluća?

Uzroci bolesti nisu poznati. Patogeneza je nedovoljno proučena. Uloga autoimunih mehanizama u razvoju histiocitoze X nije isključena. Plućna granulomatoza Langerhansovih stanica je bolest u kojoj monoklonske CD1a-pozitivne Langerhansove stanice (podtip histiocita) infiltriraju bronhiole i alveolarni intersticij, gdje se nalaze u kombinaciji s limfocitima, plazma stanicama, neutrofilima i eozinofilima. Plućna granulomatoza X jedna je od manifestacija histiocitoze Langerhansovih stanica, koja može zahvatiti organe izolirano (najčešće pluća, kožu, kosti, hipofizu i limfne čvorove) ili istovremeno. Plućna granulomatoza X javlja se izolirano u više od 85% slučajeva.

Karakteristična patomorfološka značajka bolesti je stvaranje osebujnih granuloma i sistemska priroda oštećenja organa i tkiva. Granulomi se najčešće nalaze u plućima i kostima, ali mogu biti lokalizirani i u koži, mekim tkivima, jetri, bubrezima, gastrointestinalnom traktu, slezeni i limfnim čvorovima. Glavne stanice granuloma su histiociti koji potječu iz koštane srži.

Razlikuje se akutni oblik histiocitoze X (Abt-Leggerer-Siweova bolest) i primarni kronični oblik (Höfda-Schüller-Christianova bolest).

Akutni oblik karakterizira povećanje volumena pluća, stvaranje višestrukih cista promjera do 1 cm; mikroskopskim pregledom otkrivaju se granulomi histiocita, eozinofila i plazma stanica.

Kod kronične histiocitoze X, na površini pluća mogu se vidjeti brojni mali čvorići, pleuralni depoziti, utvrđuju se emfizematozni otoki koji nalikuju cistama, a pluća na rezu imaju saćastu strukturu. Mikroskopskim pregledom pluća u ranim fazama otkrivaju se granulomi koji se sastoje od histiocita, plazma stanica, eozinofila i limfocita. Naknadno se prilično rano formiraju cistične formacije i emfizematozne bule tankih stijenki. Karakterističan je i razvoj fibroznog tkiva.

Patofiziološki mehanizmi mogu uključivati povećanje i proliferaciju Langerhansovih stanica kao odgovor na citokine i faktore rasta koje oslobađaju alveolarni makrofagi kao odgovor na dim cigarete.

Simptomi histiocitoze X pluća

Tipični simptomi histiocitoze X pluća su dispneja, neproduktivni kašalj, umor i/ili pleuritična bol u prsima, s iznenadnim spontanim pneumotoraksom koji se razvija u 10–25% pacijenata. Oko 15% pacijenata ostaje asimptomatsko i otkriva se slučajno na rendgenskom snimanju prsnog koša provedenom iz drugog razloga. Bol u kostima zbog cista (18%), kožni osip (13%) i poliurija zbog dijabetes insipidusa (5%) najčešće su ekstrapulmonalne manifestacije, koje se javljaju u 15% pacijenata, ali su rijetko glavni simptomi histiocitoze X pluća. Simptomi histiocitoze X pluća su oskudni; nalazi fizikalnog pregleda su obično normalni.

Abt-Letterer-Siweova bolest (akutna histiocitoza X) javlja se pretežno kod djece mlađe od 3 godine i ima sljedeće glavne manifestacije:

• akutni početak bolesti s visokom tjelesnom temperaturom, zimicama, jakim kašljem (obično suhim i bolnim), nedostatkom daha;
• brza generalizacija patološkog procesa s pojavom kliničkih znakova oštećenja kostiju, bubrega, kože i središnjeg živčanog sustava (meningealni sindrom, teška encefalopatija);
• moguć je razvoj gnojnog otitisa.

Smrt može nastupiti unutar nekoliko mjeseci.

Primarni kronični oblik histiocitoze X (Heth-Schüller-Christchenova bolest) javlja se pretežno kod mladih osoba, obično u dobi od 15 do 35 godina.

Pacijenti se žale na simptome histiocitoze X pluća kao što su: kratkoća daha, suhi kašalj, opća slabost. Kod nekih pacijenata bolest počinje iznenadnom akutnom boli u prsima, koja je uzrokovana razvojem spontanog pneumotoraksa. Moguć je apsolutno asimptomatski početak bolesti, a samo slučajni fluorografski ili rendgenski pregled otkriva promjene na plućima. Zbog oštećenja koštanog sustava granulomatoznim procesom mogu se pojaviti bolovi u kostima, najčešće su zahvaćene kosti lubanje, zdjelice i rebara. Moguće je i uništenje turskog sedla. U ovom slučaju oštećena je hipotalamičko-hipofizna zona, poremećeno je lučenje antidiuretskog hormona i pojavljuje se klinička slika dijabetesa insipidusa - jaka suha usta, žeđ, često obilno mokrenje, dok se izlučuje svijetla mokraća niske relativne gustoće (1,001-1,002 kg/l).

Pregledom pacijenata utvrđuje se akrocijanoza, zadebljanje terminalnih falangi u obliku "bubnjaka" i noktiju u obliku "satnih stakala". Ovi simptomi histiocitoze desetog plućnog krila posebno su izraženi u slučaju dugotrajnog postojanja bolesti i teškog respiratornog zatajenja. Mnogi pacijenti imaju ksantelazme (lipidne žute mrlje u području očnih kapaka, obično gornjih). Ako je zahvaćena kralježnica, može se otkriti njezina zakrivljenost. Perkusija kostiju lubanje, rebara, zdjelice i kralježnice otkriva bolne točke. Histiocitna infiltracija orbite uzrokuje egzoftalmus kod nekih pacijenata. Treba uzeti u obzir da je moguć jednostrani egzoftalmus.

Perkusija pluća otkriva normalan jasan plućni zvuk, s razvojem emfizema - kutijasti zvuk, s pojavom pneumotoraksa - timpanični zvuk. Auskultacija pluća otkriva slabljenje vezikularnog disanja, rjeđe - suho piskanje, vrlo rijetko - krepitacije u donjim dijelovima. S razvojem pneumotoraksa, disanje u njegovoj projekciji je odsutno.

Kada je jetra uključena u patološki proces, opaža se njezino povećanje i blaga bolnost. Moguće je povećanje slezene i limfnih čvorova.

Oštećenje bubrega očituje se smanjenjem količine urina, a moguć je i razvoj akutnog zatajenja bubrega.

Dijagnoza histiocitoze X pluća

Histiocitoza X pluća se posumnja na temelju anamneze, fizikalnog pregleda i rendgenskog snimanja prsnog koša; potvrda se postiže visokorezolucijskom CT-om (HRCT), bronhoskopijom s biopsijom i bronhoalveolarnom lavažom.

Radiografija prsnog koša pokazuje klasične bilateralne simetrične fokalne infiltrate u srednjim i gornjim plućnim poljima s cističnim promjenama u prisutnosti normalnog ili povećanog volumena pluća. Donji dijelovi pluća često su pošteđeni. Početak bolesti može biti sličan onome kod KOPB-a ili limfangioleiomiomatoze. HRCT potvrda cista u srednjem i gornjem režnju (često bizarnih) i/ili fokalnih lezija s intersticijskim zadebljanjem smatra se patognomoničnom za histiocitozu tipa X. Funkcionalne studije mogu biti normalne ili restriktivni, opstruktivni ili miješani, ovisno o stadiju bolesti u kojem se studija provodi. Difuzijski kapacitet za ugljični monoksid (DLC0) često je smanjen, što smanjuje toleranciju na tjelesni napor.

Bronhoskopija i biopsija se izvode kada su radiološke metode i testovi plućne funkcije neinformativni. Detekcija CDIa stanica u tekućini bronhoalveolarnog ispirka, koje čine više od 5% ukupnog broja stanica, ima visoku specifičnost za ovu bolest. Histološki pregled biopsijskog materijala otkriva proliferaciju Langerhansovih stanica s formiranjem malog broja eozinofilnih nakupina (struktura prethodno definiranih kao eozinofilni granulom) u središtu staničnih vlaknastih čvorova, koji mogu imati zvjezdastu konfiguraciju. Imunohistokemijsko bojenje je pozitivno za CDIa stanice, S-100 protein i HLA-DR antigene.

[ 4 ]

Laboratorijska dijagnostika histiocitoze X pluća

1. Kompletna krvna slika: u akutnom obliku bolesti karakteristični su anemija, leukocitoza, trombocitopenija i povećana ESR. U kroničnom obliku bolesti nema značajnih promjena, ali mnogi pacijenti doživljavaju povećanje ESR-a.
2. Opća analiza urina - u akutnom obliku bolesti, kao i u slučaju oštećenja bubrega tijekom kroničnog tijeka, otkrivaju se proteinurija, cilindrurija i mikrohematurija.
3. Biokemijski test krvi: u akutnom obliku bolesti pojavljuje se biokemijski upalni sindrom (povećane razine seromukoida, sijalinskih kiselina, a1-, a2- i y-globulina); mogu se povećati kolesterol, bakar, a u malignom tijeku bolesti povećava se aktivnost enzima koji pretvara angiotenzin. Oštećenje jetre prati porast razine bilirubina, alanin aminotransferaze, a razvojem akutnog zatajenja bubrega povećava se sadržaj kreatinina i uree.
4. Imunološke studije. Obično nema specifičnih promjena. Mogu se uočiti povišene razine imunoglobulina, cirkulirajućih imunoloških kompleksa, smanjene T-supresore i prirodne ubojice.
5. Pregledom tekućine iz bronhijalnog ispirka otkriva se limfocitoza i povećanje broja T-supresora.

Instrumentalna dijagnostika histiocitoze X pluća

• Rendgenski pregled pluća. Obično se razlikuju 3 rendgenska stadija bolesti.

Prva faza tipična je za ranu fazu histiocitoze X. Njezine glavne manifestacije su prisutnost bilateralnih malih fokalnih zatamnjenja na pozadini povećanog plućnog uzorka. Mala fokalna zatamnjenja odgovaraju proliferaciji histiocita i stvaranju granuloma. Ne opaža se povećanje intratorakalnih limfnih čvorova.

Drugu fazu karakterizira razvoj intersticijske fibroze, koja se manifestira fino retikularnim (malim stanicama) plućnim uzorkom.

Treća faza (konačna) manifestira se cistično-buloznim formacijama s uzorkom "saćastih pluća", izraženim fibrozno-sklerotičnim manifestacijama.

• Transbronhijalna ili otvorena biopsija pluća - izvodi se radi konačne provjere dijagnoze. Uzorci biopsije otkrivaju karakterističan znak bolesti - granulom koji se sastoji od proliferirajućih histiocita. U stadiju 2 i 3 bolesti biopsija se ne izvodi, budući da obično više nije moguće otkriti granulome.
• Pregled vanjske respiratorne funkcije. Poremećaji ventilacijske funkcije otkrivaju se u 80-90% pacijenata. Tipičan je restriktivni tip respiratornog zatajenja (smanjen VC, povećan rezidualni volumen pluća). Otkrivaju se i poremećaji bronhijalne prohodnosti, što je naznačeno smanjenjem FEV1 i Tiffno indeksa (omjer FEV1/VC), smanjenjem volumena maksimalnog volumnog protoka od 25, 50 i 75% VC (MVF 25, 50, 75).
• Analiza plinova u krvi. Karakteristično je smanjenje parcijalne napetosti kisika.
• Fiberoptička bronhoskopija. Nema specifičnih ili značajnih promjena u bronhima.
• Perfuzijska scintigrafija pluća. Karakterističan je oštar poremećaj mikrocirkulacije, određuju se područja oštro smanjenog protoka krvi.
• Kompjuterska tomografija pluća. Određuju se tankostijene cistično-bulozne formacije različitih veličina. Nalaze se u svim dijelovima pluća.
• EKG. S razvojem plućnog emfizema, odstupanjem električne osi srca udesno, može se uočiti rotacija srca u smjeru kazaljke na satu oko uzdužne osi (duboki S valovi u gotovo svim torakalnim odvodima).

Dijagnostički kriteriji za histiocitozu X pluća

Glavni dijagnostički kriteriji za primarni kronični oblik histiocitoze X mogu se smatrati:

• rekurentni pneumotoraks;
• restriktivni i opstruktivni poremećaji ventilacije;
• mogućnost sistemskog oštećenja organa i tkiva;
• formiranje "saćastih pluća" (otkriva se radiološki);
• otkrivanje histiocitnog granuloma u biopsijama plućnog tkiva.

[ 5 ]

Liječenje histiocitoze X pluća

Glavni oslonac liječenja je prestanak pušenja, što rezultira povlačenjem simptoma kod otprilike trećine pacijenata. Kao i kod drugih IBLAR-ova, empirijska primjena glukokortikoida i citotoksičnih lijekova uobičajena je praksa, iako njihova učinkovitost nije dokazana. Transplantacija pluća je liječenje izbora kod zdravih pacijenata s progresivnim respiratornim zatajenjem, ali bolest se može ponoviti u transplantatu ako pacijent nastavi pušiti.

Spontano povlačenje simptoma javlja se kod nekih pacijenata s minimalnim manifestacijama bolesti; 5-godišnje preživljavanje je približno 75%, medijan preživljavanja pacijenata je 12 godina. Međutim, neki pacijenti razvijaju sporo progresivnu bolest, za koju su klinički značajni prognostički čimbenici trajanje pušenja, dob, prisutnost multiorganske zahvaćenosti, perzistentni simptomi plućne X histiocitoze koji ukazuju na generalizaciju procesa, višestruke ciste na rendgenskoj snimci prsnog koša, smanjeni DL, nizak omjer FEV1/FVC (< 66%), visok omjer rezidualnog volumena (RV) i ukupnog kapaciteta pluća (TLC) (> 33%) i potreba za dugotrajnom terapijom glukokortikoidima. Uzrok smrti je respiratorno zatajenje ili razvoj malignih tumora. Povećani rizik od raka pluća posljedica je pušenja.