Fenilketonurija

Fenilketonurija je klinički sindrom mentalne retardacije s kognitivnim i bihevioralnim oštećenjem uzrokovanim povišenim razinama fenilalanina u krvi. Primarni uzrok je nedostatna aktivnost fenilalanin hidroksilaze. Dijagnoza se temelji na pronalaženju visokih razina fenilalanina i normalnih ili niskih razina tirozina. Liječenje se sastoji od doživotnog pridržavanja dijete s niskim udjelom fenilalanina. Prognoza je izvrsna uz pravovremenu dijagnozu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Što uzrokuje fenilketonuriju?

Fenilketonurija je najčešća među bijelcima, a relativno rijetka među aškenaskim Židovima, Kinezima i crncima. Nasljeđivanje je autosomno recesivno; incidencija je približno 1/10 000 rođenih među bijelcima.

Višak fenilalanina u prehrani (tj. onog koji se ne koristi za sintezu proteina) normalno se pretvara u tirozin pomoću fenilalanin hidroksilaze; tetrahidrobiopterin (BH4) je esencijalni kofaktor za ovu reakciju. Ako je fenilalanin hidroksilaza manjkava ili odsutna kao rezultat jedne ili više mutacija, nakuplja se fenilalanin u prehrani; glavni organ na koji utječu povišene razine fenilalanina je mozak, zbog oštećene mijelinizacije. Dio viška fenilalanina pretvara se u fenilketone, koji se izlučuju urinom, što dovodi do naziva fenilketonurija. Stupanj nedostatka enzima, a time i težina hiperfenilalaninemije, varira među pacijentima ovisno o specifičnoj mutaciji.

Simptomi fenilketonurije

Većina djece se rađa normalno, ali polako razvijaju simptome fenilketonurije tijekom nekoliko mjeseci zbog postupnog nakupljanja fenilalanina. Obilježje neliječene fenilketonurije je teška mentalna retardacija. Djeca također imaju tešku hiperaktivnost, poremećaje hoda i psihozu, kao i neugodan, mišji miris tijela zbog izlučivanja feniloctene kiseline (produkta razgradnje fenilalanina) u urinu i znoju. Pacijenti također imaju tendenciju imati svjetliju kožu, kosu i oči od zdravih članova obitelji, a neki mogu razviti osip sličan infantilnom ekcemu.

Oblici fenilketonurije

Iako gotovo svi slučajevi (98-99%) fenilketonurije proizlaze iz nedostatka fenilalanin hidroksilaze, fenilalanin se također može akumulirati ako se BH4 ne sintetizira zbog nedostatka dehidrobeptorinske sintetaze ili se ne regenerira zbog nedostatka dihidropteridin reduktaze. Osim toga, budući da je BH4 također kofaktor za tirozin hidroksilazu, koja je uključena u sintezu dopamina i serotonina, nedostatak BH4 oštećuje sintezu neurotransmitera, uzrokujući neurološke simptome neovisno o akumulaciji fenilalanina.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dijagnoza fenilketonurije

U Sjedinjenim Državama i mnogim razvijenim zemljama, sva novorođenčad se pregledava na fenilketonuriju 24 do 48 sati nakon rođenja koristeći jednu od nekoliko metoda probira krvi; ako se dobiju abnormalni rezultati, dijagnoza se potvrđuje izravnim mjerenjem razine fenilalanina. Kod klasične fenilketonurije, pacijenti često imaju razinu fenilalanina veću od 20 mg/dL (1,2 μmol/L). Kod djelomičnog nedostatka, razine fenilalanina obično su manje od 8 do 10 mg/dL ako je dojenče na normalnoj prehrani (razine veće od 6 mg/dL ukazuju na potrebu za liječenjem); diferencijalna dijagnoza s klasičnom fenilketonurijom zahtijeva test aktivnosti jetrene fenilalanin hidroksilaze koji pokazuje razine od 5 do 15% normale ili analizu mutacija koja identificira blage mutacije u genu. Nedostatak BH4 razlikuje se od drugih oblika PKU povišenim razinama biopterina ili neopterina u urinu, krvi ili cerebrospinalnoj tekućini ili svemu navedenom; otkrivanje ovog oblika je važno jer standardno liječenje PKU ne sprječava oštećenje mozga u tim slučajevima.

U djece iz obitelji s pozitivnom obiteljskom anamnezom, fenilketonurija se može otkriti prenatalno izravnim testiranjem mutacija nakon biopsije korionskih resica ili amniocenteze.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liječenje fenilketonurije

Liječenje se sastoji od doživotnog ograničavanja fenilalanina u prehrani. Svi prirodni proteini sadrže oko 4% fenilalanina, stoga prehrana treba uključivati hranu s niskim udjelom proteina (npr. voće, povrće, određene žitarice); proteinski hidrolizat obrađen za uklanjanje fenilalanina; i mješavine aminokiselina koje ne sadrže fenilalanin. Primjeri komercijalnih proizvoda bez fenilalanina su XPhe proizvodi (XP Analog za dojenčad, XP Maxamaid za djecu od 1 do 8 godina, XP Maxamum za djecu stariju od 8 godina); Phenex I i II; PhenilFree I i II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (razni); Loflex; PlexylO. Mala količina fenilalanina potrebna je za rast i metabolizam; nadopunjuje se odmjerenim obrocima prirodnih proteina u obliku mlijeka ili proizvoda s niskim udjelom proteina.

Potrebno je redovito praćenje razine fenilalanina u krvi; preporučena razina je 2-4 mg/dL (120-240 μmol/L) za djecu mlađu od 12 godina i 2-10 mg/dL (120-600 μmol/L) za djecu stariju od 12 godina. Planiranje prehrane i liječenje treba započeti kod žena u reproduktivnoj dobi prije trudnoće kako bi se osigurao dobar ishod za dijete.

Kod djece s nedostatkom BH4, liječenje također uključuje tetrahidrobiopterin 1-5 mg/kg oralno 3 puta dnevno; levodopu, karbidopu i 5OH triptofan te folnu kiselinu 10-20 mg oralno jednom dnevno u slučajevima nedostatka dihidropteridin reduktaze. Međutim, ciljevi i pristupi liječenju isti su kao i kod fenilketonurije.

Kakva je prognoza za fenilketonuriju?

Ako se odgovarajuće liječenje započne u prvim danima života, fenilketonurija se ne razvija. Liječenje fenilketonurije započeto nakon 2-3 godine može biti učinkovito samo za kontrolu teške hiperaktivnosti i teško lječivih napadaja. Djeca rođena od majki sa slabo kontroliranom fenilketonurijom (tj. s visokim razinama fenilalanina) tijekom trudnoće imaju visok rizik od razvoja mikrocefalije i razvojnih zastoja.