Exalieff

Exalief je antiepileptički lijek.

Indikacije Exalieff

Indiciran je za uklanjanje lokalnih epileptičkih napadaja (sa ili bez sekundarne faze generalizacije) kod odraslih (kao pomoćni lijek).

Otpustite obrazac

Proizvodi se u obliku tableta (volumen jedne tablete je 800 mg). Jedan blister sadrži 10 tableta. Jedno pakiranje sadrži 2, 3 i 6 ili 9 blister traka.

Farmakodinamiku

Točan mehanizam djelovanja eslikarbazepin acetata nije poznat, ali in vitro elektrofiziološki testovi pokazali su da aktivna komponenta i njezini produkti razgradnje stabiliziraju inaktivirane naponski kontrolirane natrijeve kanale. To sprječava njihovu aktivaciju, omogućujući održavanje periodične neuronske ekscitabilnosti.

Eslikarbazepin acetat svojim aktivnim produktima raspada sprječava pojavu epileptičkih napadaja u predkliničkim modelima, što omogućuje predviđanje antikonvulzivnog učinka na ljude. Istovremeno, njegova farmakološka svojstva kod ljudi se manifestiraju uglavnom putem aktivnog produkta raspada ove tvari - eslikarbazepina.

Farmakokinetika

Aktivni sastojak se metabolizira u eslikarbazepin. Kada se uzima oralno, koncentracija aktivne tvari u plazmi obično ostaje ispod vrijednosti kvantitativnog određivanja. Vršna koncentracija eslikarbazepina opaža se 2-3 sata nakon uzimanja tablete. Bioraspoloživost lijeka smatra se visokom, budući da je broj produkata raspada uočenih u urinu jednak više od 90% uzete doze aktivnog sastojka.

Sinteza metabolita s proteinima plazme je prilično niska (<40%) i ne ovisi o koncentraciji tvari. In vitro ispitivanja pokazuju da prisutnost diazepama s varfarinom, fenitoinom i digoksinom s tolbutamidom ima mali učinak na sintezu tvari s proteinima - isto se opaža u suprotnom smjeru.

Aktivni sastojak nakon prvog prolaska kroz jetru intenzivno se i vrlo brzo pretvara hidrolizom u svoj glavni aktivni produkt raspadanja – eslikarbazepin.

Vršnu koncentraciju u plazmi postiže 2-3 sata nakon uzimanja lijeka, a koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže opaža se nakon 4-5 dana uzimanja tableta jednom dnevno. To odgovara efektivnom poluživotu od približno 20-24 sata. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima i odraslima s epilepsijom, prividni poluživot bio je 10-20 odnosno 13-20 sati.

U plazmi se opaža mali udio sljedećih produkata razgradnje: okskarbazepin, kao i R-likarbazepin (imaju farmakološka svojstva), a uz to i konjugati djelatne tvari s produktom razgradnje, kao i R-likarbazepin zajedno s okskarbazepinom i glukuronskom kiselinom.

Aktivna komponenta tableta ne utječe na vlastiti koeficijent pročišćavanja i metabolizam tijela.

Eksperimentalno ispitivanje na svježim ljudskim hepatocitima pokazalo je da eslikarbazepin može slabo inducirati aktivnost UGT1A1 izoenizma, koji je uključen u procese glukuronidacije.

Izlučivanje produkata razgradnje lijeka provodi se uglavnom putem bubrega (nepromijenjeno i u obliku konjugata zajedno s glukuronskom kiselinom). Istodobno, eslikarbazepin zajedno sa svojim glukuronidom čini više od 90% produkata razgradnje koji se izlučuju urinom (otprilike 2/3 se izlučuje u obliku eslikarbazepina, a još 1/3 kao glukuronid).

Doziranje i administracija

Oralna primjena, neovisno o unosu hrane. Lijek je pomoćni lijek tijekom antikonvulzivne terapije. Tableta se može podijeliti na jednake polovice.

Početna dnevna doza je 400 mg dnevno (jednokratna doza). Nakon 1-2 tjedna liječenja može se povećati na 800 mg. Uzimajući u obzir individualni odgovor pacijenta na terapiju, dopušteno je povećati dnevnu dozu na 1200 mg jednokratno.

[ 2 ]

Koristite Exalieff tijekom trudnoće

Nema podataka o primjeni lijeka kod trudnica. Pokusi na životinjama pokazali su da lijek ima reproduktivnu toksičnost.

Potrebno je ponovno procijeniti prikladnost upotrebe lijeka ako se trudnoća planira ili je već nastupila tijekom liječenja. U tom slučaju, Exalief treba propisati u minimalnim učinkovitim dozama, a osim toga, ako je moguće, barem u prvom tromjesečju, treba koristiti monoterapiju.

Pacijente treba upozoriti da primjena lijekova povećava rizik od kongenitalnih mana fetusa, a osim toga, treba im pružiti priliku za provođenje prenatalnih probirnih postupaka.

Kontraindikacije

Među kontraindikacijama lijeka:

• netolerancija na aktivnu komponentu lijeka, kao i na druge derivate karboksamida (kao što su karbamazepin ili okskarbazepin) ili pomoćne elemente;
• AV blok (II ili III stupanj);
• teško zatajenje bubrega (nema dovoljno informacija o primjeni lijekova u ovoj skupini pacijenata);
• teško zatajenje jetre (farmakokinetika aktivne komponente Exaliefa nije proučavana u ovoj skupini pacijenata);
• djeca mlađa od 18 godina (budući da nema podataka o učinkovitosti i sigurnosti ovog lijeka u gore navedenoj skupini pacijenata).

Treba uzimati s oprezom:

• stariji pacijenti (65+ godina) (budući da nema dovoljno informacija o sigurnosti primjene lijeka u ovoj skupini);
• ako postoji niska razina tiroksina u krvi;
• kod poremećaja srčane provodljivosti ili u kombinaciji s lijekovima koji produljuju PR interval;
• u slučaju umjerenog ili blagog zatajenja bubrega (u takvim slučajevima doza se prilagođava prema klirensu kreatinina) ili zatajenja jetre (u ovom slučaju potreban je oprez, budući da su klinički podaci o ovoj kategoriji pacijenata ograničeni);
• u slučaju hiponatremije.

Nuspojave Exalieff

Nuspojave su uglavnom bile umjerene do blage i javljale su se uglavnom u ranim fazama liječenja.

Nuspojave obično ovise o dozi lijeka i povezane su s činjenicom da pripada skupini karboksamida. Najčešće su tijekom studija pacijenata koji pate od epilepsije uočene manifestacije poput razvoja mučnine i jakih glavobolja s vrtoglavicom, kao i osjećaja pospanosti. Osim toga, uočeni su sljedeći simptomi:

• limfni i hematopoetski sustav: anemija se rijetko razvija, još rjeđe - trombocitopenija ili leukopenija;
• Organi imunološkog sustava: povremeno su se pojavili znakovi preosjetljivosti;
• organi endokrinog sustava: povremeno se razvija hipotireoza;
• prehrana i metabolizam: rijetko se razvija smanjenje ili, naprotiv, povećanje apetita, a uz to i pretilost, neravnoteža elektrolita i hiponatremija. Dehidracija ili kaheksija također se rijetko javljaju;
• mentalni poremećaji: povremeno se opažaju depresija, apatija, nervoza, razdražljivost, uznemirenost. Moguća je nesanica, zbunjenost, plačljivost, nestabilno raspoloženje, razvoj ADHD-a, kao i inhibicija psihomotornih reakcija, pojava psihotičnih poremećaja i razvoj stresnog stanja;
• NS organi: najčešće se javlja osjećaj pospanosti ili vrtoglavice; glavobolje, tremor, poremećaji pažnje ili motoričke koordinacije također su prilično česti. Rjeđe su amnezija ili oštećenje pamćenja, poremećaj ravnoteže, teška pospanost, disestezija, sedativni učinak ili afazija. Moguće su manifestacije poput letargije, distonije, poremećaja mirisa, neravnoteže autonomnog živčanog sustava, cerebelarne ataksije ili cerebelarnog sindroma. Osim toga, mogu se razviti nistagmus, poremećaji govora i faze spavanja, grand mal napadaji, živčana neuropatija, osjećaj peckanja, dizartrija, ageustija i hipoestezija;
• vidni organi: najčešće zamagljen vid ili diplopija; rijetko - oscilopsija, poremećaj vida ili povezani pokreti očnih jabučica, crvenilo očne sluznice, sakadični pokreti ili bol u očima;
• organi sluha zajedno s labirintnim poremećajima: najčešće se javlja vrtoglavica; povremeno - gubitak sluha, buka ili bol u ušima;
• kardiovaskularni sustav: povremeno se javlja bradikardija ili njezin sinusni oblik, a uz to i osjećaj srčanog ritma. Osim toga, povremeno se razvija hipo- ili hipertenzija, kao i ortostatski kolaps;
• dišni put, sternum i medijastinum: povremeno se razvija bol u sternumu, krvarenje iz nosa, a uz to i disfonija;
• Gastrointestinalni organi: najčešće povraćanje s mučninom i proljevom; povremeno - gastritis, nelagoda ili bol u trbuhu, nadutost, dispeptički simptomi, suha usta, kao i nelagoda u epigastričnom području. Osim toga, duodenitis, jednostavni gingivitis ili njegov hipertrofični oblik, sindrom iritabilnog crijeva, katranasta stolica, zubobolja i stomatitis, kao i disfagija i pankreatitis;
• jetra i žučni put: povremeno se opaža disfunkcija jetre;
• potkožno tkivo i koža: najčešće se javlja osip; rjeđe se razvija suha koža, alopecija, oštećenje kože ili noktiju, a također se razvija eritem ili hiperhidroza;
• vezivno i mišićno-koštano tkivo: povremeno se javlja bol u vratu ili leđima, kao i u mišićima;
• bubrezi i mokraćni sustav: rijetko - infektivni proces ili nokturija;
• mliječne žlijezde zajedno s reproduktivnim sustavom: povremeno se razvijaju poremećaji menstrualnog ciklusa;
• Opće reakcije: najčešće - poremećaji hoda i osjećaj umora; rijetko se javljaju malaksalost, periferni edem, astenija, hladni ekstremiteti, osjećaj malaksalosti i zimica;
• Instrumentalni podaci i analize: povremeno dolazi do smanjenja/povećanja krvnog tlaka, a također i do gubitka težine, smanjenja dijastoličkog ili sapidnog krvnog tlaka. Također je moguće smanjenje koncentracije natrija ili hemoglobina u krvi, smanjenje hematokritskog broja, kao i koncentracije T3 ili T4. Mogu se povećati aktivnost jetrenih transaminaza, koncentracija triglicerida i broj otkucaja srca.

[ 1 ]

Predozirati

Slučajno predoziranje lijekom uzrokuje sljedeće simptome - hemiplegiju, vrtoglavicu i nestabilan hod. Exalief nema specifičan antidot.

U takvim slučajevima pretpostavljaju se potporne mjere i uklanjanje simptoma poremećaja. Ako je potrebno, produkti raspadanja aktivne tvari lijeka učinkovito se uklanjaju hemodijalizom.

Interakcije s drugim lijekovima

Eslikarbazepin acetat se aktivno pretvara u tvar eslikarbazepin, a izlučuje se uglavnom glukuronidacijom. Studije in vitro pokazuju da eslikarbazepin djeluje kao slab induktor izoenzima CYP3A4, a također i UDP-GT-a. To nam omogućuje zaključak da je eslikarbazepin sposoban inducirati metabolizam različitih lijekova in vivo (metaboliziranih uglavnom izoenzimom CYP3A4 ili konjugacijom putem UDP-GT-a).

Na početku primjene Exaliefa ili tijekom razdoblja ukidanja lijeka ili promjene doze, enzimi stječu novu aktivnost tijekom 2-3 tjedna. Ovo odgađanje mora se uzeti u obzir prije i tijekom primjene drugih lijekova koji zahtijevaju prilagodbu doze kada se koriste u kombinaciji s Exaliefom.

Eslikarbazepin inhibira aktivnost izoenzima CYP2C19, što može rezultirati mogućnošću interakcija ovisnih o dozi s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem gore spomenutog izoenzima.

Prilikom testiranja na zdravim dobrovoljcima, kombinacija aktivne komponente Exalief (800 mg jednom dnevno) i karbamazepina (400 mg dva puta dnevno) rezultirala je smanjenjem učinkovitosti aktivnog produkta razgradnje, eslikarbazepina (za približno 32%). Taj je učinak najvjerojatnije posljedica indukcije procesa glukuronidacije. Treba napomenuti da učinak karbamazepina zajedno s njegovim produktom razgradnje, karbamazepin epoksidom, nije bio pojačan. Stoga, s obzirom na individualni odgovor svakog pacijenta na terapiju, u slučaju kombiniranja lijeka s karbamazepinom, moguće je da će biti potrebno povećati dozu Exaliefa. Studije su pokazale da kombinirana primjena s karbamazepinom povećava rizik od sljedećih nuspojava kod pacijenta: diplopija (kod približno 11,4% svih pacijenata); poremećaj motoričke koordinacije (kod približno 6,7% svih pacijenata); i vrtoglavica (kod približno 30% svih pacijenata). Osim toga, moguće je pojačanje drugih specifičnih nuspojava, koje mogu biti uzrokovane kombinacijom gore navedenih ljekovitih elemenata.

Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima pokazala su da kombinirana primjena lijeka s fenitoinom u dnevnoj dozi od 1200 mg (jednokratna doza) oslabljuje učinkovitost eslikarbazepina (za otprilike 31-33%) - ovaj učinak vjerojatno se razvija zbog indukcije procesa glukuronidacije. Tijekom toga zabilježeno je i povećanje učinka fenitoina (prosječna vrijednost - otprilike 31-35%). Pretpostavlja se da je ovaj učinak uzrokovan supresijom izoenzima CYP2C19. Stoga, s obzirom na individualni odgovor pacijenta na proces terapije, može biti potrebno povećati dozu Exaliefa i istovremeno smanjiti dozu fenitoina.

Glukuronidacija je glavni put metabolizma eslikarbazepina i lamotrigina. Kao rezultat toga, postoji mogućnost interakcije između ovih lijekova. Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima koji su jednokratno primali eslikarbazepin acetat u količini od 1200 mg dnevno pokazala su da je njihova interakcija prilično slaba (dolazi do smanjenja učinkovitosti lamotrigina za oko 15%) - to omogućuje izbjegavanje prilagodbe doze. Međutim, zbog individualne reakcije svakog organizma, kod nekih pacijenata takva interakcija može uzrokovati učinke značajne za lijek.

U procesu ispitivanja interakcije topiramata i eslikarbazepin acetata uzetih istovremeno (u jednoj dozi od 1200 mg) na zdravim dobrovoljcima, nisu uočene značajne promjene u učinku potonjeg, ali se učinkovitost topiramata smanjila za 18% (to je vjerojatno zbog smanjenja bioraspoloživosti tvari). U takvim slučajevima nije potrebna prilagodba doze.

Analiza farmakokinetičkih podataka dobivenih tijekom ispitivanja faze 3 (kod odraslih bolesnika s epilepsijom) pokazala je da kombinacija s levetiracetamom ili valproatom ne utječe na učinkovitost eslikarbazepina, ali tu informaciju ne potvrđuju rezultati ispitivanja interakcija između ovih lijekova.

Primjena Exaliefa (jednokratna dnevna doza od 1200 mg) kod žena koje koriste oralnu kontracepciju rezultira smanjenjem sistemske izloženosti levonorgestrelu i etinilestradiolu (srednje vrijednosti: 37 odnosno 42%). Pretpostavlja se da je učinak posljedica indukcije izoenzima CYP3A4.

Ženama koje zadržavaju reproduktivni potencijal preporučuje se korištenje provjerenih metoda kontracepcije tijekom razdoblja uzimanja lijeka, kao i do kraja tekućeg menstrualnog ciklusa - nakon njegovog otkazivanja.

Studije na zdravim dobrovoljcima kombinacije lijeka (jedna dnevna doza od 800 mg) sa simvastatinom pokazale su smanjenje sistemske izloženosti potonjeg za približno 50%. Ova reakcija vjerojatno je posljedica indukcije izoenzima CYP3A4. Istodobna primjena ova dva lijeka može zahtijevati povećanje doze simvastatina.

Prilikom ispitivanja kombinacije Exaliefa (doza od 1200 mg) s rosuvastatinom kod zdravih dobrovoljaca, uočeno je smanjenje sistemske učinkovitosti potonjeg (prosječni pokazatelj bio je 36-39%). Nije bilo moguće utvrditi uzrok ove interakcije, ali pretpostavlja se da je uzrok kršenje aktivnosti prijenosa rosuvastatina ili kombinacija ovog faktora s procesom indukcije metabolizma ove tvari. S obzirom na to da odnos između aktivnosti i učinka lijekova još nije utvrđen, potrebno je pažljivo pratiti pacijentov odgovor na liječenje (na primjer, pratiti razinu kolesterola).

Kada se Exalief (doza od 1200 mg) kombinirao s varfarinom, uočeno je blago (23%), ali statistički značajno smanjenje učinkovitosti potonjeg. Nije uočen učinak lijeka na zgrušavanje krvi ili farmakokinetička svojstva R-varfarina. Budući da se individualne reakcije na ovu kombinaciju lijekova kod pacijenata (u početnim fazama liječenja ili nakon završetka tečaja) mogu razlikovati, potrebno je pažljivo pratiti pokazatelje INR-a.

Tijekom ispitivanja interakcija kod zdravih dobrovoljaca između lijeka (doza od 1200 mg) i digoksina, nije uočen učinak eslikarbazepin acetata na farmakokinetičke parametre potonjeg. Ovi podaci upućuju na to da Exalief ne utječe na tvar P-glikoprotein.

Budući da je aktivna komponenta Exaliefa po strukturi slična tricikličkim antidepresivima, postoji teoretska mogućnost njegove interakcije s MAO inhibitorima.

[ 3 ]

Uvjeti skladištenja

Lijek se čuva u standardnim uvjetima za medicinske pripravke, izvan dohvata male djece. Temperatura ne smije prelaziti 30°C.

Rok trajanja

Exalief se smije koristiti 2 godine od datuma puštanja lijeka u promet.