Znanstvenici su otkrili važan novi uzrok upalne bolesti crijeva

Znanstvenici s Instituta Francis Crick u Londonu identificirali su genetski mehanizam koji leži u osnovi razvoja upalne bolesti crijeva (IBD) i drugih autoimunih ili upalnih stanja te identificirali postojeće lijekove koji mogu ciljati taj put.

Prethodne studije asocijacije IBD-a na razini cijelog genoma i nekoliko drugih upalnih i autoimunih bolesti identificirale su varijante u specifičnom području genoma povezanom s tim stanjima. Njihova uloga u tim bolestima nije bila jasna jer je taj dio genoma bio „genska pustinja“ koja je sadržavala nekodirajuće dijelove DNK. Tamo su pronašli dio DNK koji je povećavao količinu proteina koje proizvode obližnji geni; ovaj pojačivač bio je translatiran samo u makrofagima, imunološkim stanicama s važnom funkcijom u IBD-u.

U biti, povećao je aktivnost gena zvanog ETS2, gena prilično udaljenog od tog dijela DNA za koji su znanstvenici otkrili da je neophodan za gotovo sve upalne funkcije makrofaga, uključujući nekoliko koje izravno doprinose oštećenju tkiva kod IBD-a. Povećana aktivnost ETS2 u makrofagima učinila ih je da izgledaju kao upalne stanice kod pacijenata s IBD-om.

Rezultati su objavljeni u časopisu Nature.

Ne postoje lijekovi koji izravno blokiraju ETS2, ali istraživači su otkrili da inhibitori MEK-a - lijekovi koji se mogu koristiti za liječenje raka - ciljaju na druge dijelove puta i smanjuju upalu u makrofagima i uzorcima crijeva pacijenata s IBD-om.

Ovo otkriće moglo bi pomoći u identificiranju lijekova i ciljeva za liječenje IBD-a, što je povijesno bilo teško.

Kako IBD funkcionira u imunološkom sustavu? Upalna bolest crijeva (IBD), koja uključuje ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest, uzrokuje upalu u probavnom traktu, što dovodi do raznih simptoma, uključujući bol, proljev i, rjeđe, zatvor, gubitak težine i probleme s apsorpcijom hranjivih tvari. Procjenjuje se da 6 milijuna ljudi diljem svijeta ima IBD, a oko 3 milijuna ljudi u Sjedinjenim Državama ima to stanje, prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC). Temeljni uzrok nije utvrđen, ali nedavna istraživanja sugeriraju vezu između genetike, prehrane i crijevne mikrobiote koja može dovesti do razvoja IBD-a.

Samo oko 10% lijekova za ove upalne ili autoimune bolesti koji ulaze u klinički razvoj u potpunosti je odobreno za liječenje, što, prema riječima istraživača koji stoje iza rada, odražava nedostatak razumijevanja kako ove bolesti funkcioniraju. To je potaknulo njihovo istraživanje da prouče kako genetski putevi mogu doprinijeti razvoju tih bolesti.

Ruslan Medzhitov, doktor znanosti, profesor imunobiologije na Medicinskom fakultetu Yale, rekao je za Medical News Today da nalazi istraživača predstavljaju vrlo važan korak naprijed u identificiranju i ciljanju genetskih varijanti koje mogu uzrokovati IBD i druge medicinske probleme.

„Studije koje traže genetske povezanosti s određenom bolešću često pronalaze signale (genomske varijante) koji ne odgovaraju nijednom specifičnom genu. Zbog toga je vrlo teško shvatiti kako te varijante utječu na razvoj bolesti. U ovom slučaju, takva genetska varijanta bila je povezana s područjem genoma gdje je dugi dio DNK lišen gena (tzv. „genska pustinja“)“, rekao je Medžitov.

„U ovoj studiji, znanstvenici su uspjeli otkriti da ova genetska varijanta, za koju se zna da je povezana s povećanim rizikom od upalne bolesti crijeva (IBD), utječe na područje DNA koje kontrolira ekspresiju gena (nazvanog ETS2) koji se nalazi daleko od varijante. Ovo je prvo važno otkriće - povezivanje „anonimne“ mutacije sa specifičnim genom. Drugo, pokazali su da povećana ekspresija ETS2 u makrofagima potiče njihove upalne funkcije, što objašnjava kako doprinosi razvoju IBD-a.“ - Ruslan Medžitov, dr. sc.

Şebnem Ünlüisler, genetska inženjerka u Londonskom institutu za regeneraciju, izjavila je za Medical News Today da iako je studija korak naprijed u razumijevanju funkcioniranja upalnih ili autoimunih bolesti, potrebna su veća ispitivanja nalaza.

„Studija ističe značajnu ulogu gena ETS2 u posredovanju upale u makrofagima, posebno u kontekstu upalne bolesti crijeva (IBD). Identificiranjem specifičnog pojačivača u pustinji gena koji regulira ETS2, studija pruža dublje razumijevanje kako genetske varijacije mogu doprinijeti kroničnim upalnim stanjima“, rekao je Junluishler.

„Jedan potencijalni nedostatak je taj što su eksperimenti studije uglavnom provedeni u kontroliranim laboratorijskim uvjetima, koji možda ne repliciraju u potpunosti složeno okruženje živog organizma. Raznolikiji i veći uzorci mogli bi pomoći u potvrđivanju nalaza“, dodala je.

Može li se IBD smanjiti postojećim lijekovima? „IBD je složena bolest u kojoj mnogi geni doprinose na različite načine. Ovaj poseban put može biti relevantan za podskupinu pacijenata s IBD-om“, rekao je Medžitov. „Ali šira implikacija je da se ovdje korišteni pristupi mogu primijeniti i na druge slučajeve u kojima genetske varijante imaju nepoznati mehanistički odnos s bolešću (a ne samo s IBD-om).“

Junluishler je rekla da bi se širom primjenom istraživačkih otkrića sposobnost borbe protiv autoimunih bolesti mogla značajno povećati. Međutim, upozorila je da bi osjetljiva priroda takvih bolesti i njihovi putevi u tijelu mogli otežati liječenje.

„Ako se ovi nalazi pokažu široko primjenjivima, mogli bi dovesti do novih terapija koje ciljaju ETS2, potencijalno učinkovitije smanjujući upalu i s manje nuspojava od trenutnih tretmana. Međutim, ciljanje ETS2 može biti izazovno i zahtijeva pažljiv dizajn kako bi se izbjegli neželjeni učinci na druge funkcije u tijelu“, rekla je.