Znanstvenici su identificirali genetske markere bipolarnog poremećaja

Bipolarni poremećaj je mentalna bolest koju karakteriziraju ekstremne promjene raspoloženja, s izmjeničnim depresivnim i maničnim epizodama. Prethodna istraživanja pokazuju da bipolarni poremećaj ima snažnu genetsku komponentu i da je među najnasljednijim psihijatrijskim bolestima.

Kako bi bolje razumjeli genetske čimbenike koji povećavaju rizik od razvoja ovog mentalnog poremećaja, neuroznanstvenici i genetičari proveli su niz studija asocijacije na razini cijelog genoma (GWAS). To su u biti studije kojima je cilj identificirati specifična područja ljudskog genoma koja su povezana s povećanim rizikom od razvoja bipolarnog poremećaja - ta se područja nazivaju i lokusima rizika za BD.

Iako su prethodni radovi identificirali mnoga takva područja, uzročni polimorfizmi jednog nukleotida (SNP) u poremećaju ostaju uglavnom nepoznati. To su genetske varijante koje izravno doprinose bipolarnom poremećaju, a ne samo da su povezani markeri.

Istraživači s Medicinskog fakulteta Icahn na Mount Sinaiju i drugih institucija nedavno su proveli novo istraživanje kako bi identificirali SNP-ove koji izravno doprinose riziku od razvoja bolesti. Njihovi nalazi, objavljeni u časopisu Nature Neuroscience, dobiveni su analizom velikih genetskih skupova podataka korištenjem raznih statističkih tehnika, uključujući metode "finog mapiranja".

„Ovaj rad rezultat je dugotrajnog napora da se bolje razumije genetska arhitektura bipolarnog poremećaja“, rekla je za Medical Xpress Maria Koromina, prva autorica rada. „Prethodne GWAS studije identificirale su 64 genomske regije povezane s bipolarnim poremećajem, ali uzročne varijante i geni unutar tih regija često su ostali nepoznati.“

Primarni cilj ove studije bio je identificirati potencijalne uzročne SNP-ove koji povećavaju rizik od razvoja bipolarnog poremećaja, kao i gene s kojima su povezani. Istraživači su analizirali podatke koje je prikupio Konzorcij za psihijatrijski genom (PGC), velika međunarodna inicijativa osnovana 2007. godine koja prikuplja genetske i medicinske podatke od tisuća ljudi europskog podrijetla s mentalnim bolestima, kao i zdravih pojedinaca.

„Kako bismo ispitali genetske varijante koje doprinose riziku od bipolarnog poremećaja, primijenili smo metode finog mapiranja na GWAS podatke iz približno 41 917 bipolarnih slučajeva i 371 549 kontrolnih ispitanika europskog podrijetla“, objasnio je Koromina.

„Zatim smo integrirali ove nalaze s epigenomskim podacima specifičnim za moždane stanice i raznim kvantitativnim lokusima osobina (QTL) kako bismo razumjeli kako genetske varijante utječu na ekspresiju gena, spajanje ili metilaciju. Ovaj kombinirani pristup omogućio nam je da identificiramo one genetske varijante koje vjerojatnije doprinose riziku od bipolarnog poremećaja i da ih s većom pouzdanošću uporedimo s kandidatskim genima.“

Koristeći fino mapiranje, Koromina i njezini kolege uspjeli su suziti genomske regije identificirane u prethodnim studijama, u konačnici identificirajući 17 SNP-ova koji su najvjerojatnije povezani s povećanim rizikom od razvoja poremećaja. Također su povezali te SNP-ove sa specifičnim genima koji reguliraju razvoj mozga i signalizaciju između neurona.

„Identificirali smo nekoliko vjerojatnih uzročnih varijanti i povezali ih s genima za koje se zna da igraju ulogu u neurološkom razvoju i sinaptičkoj signalizaciji, uključujući SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A i FURIN“, rekao je Koromina.

„Značajno je da su tri od ovih gena također visoko eksprimirana u crijevnim stanicama, što podržava genetsku vezu između osi mikrobiota-crijeva-mozak i bipolarnog poremećaja. Također smo pokazali da uključivanje učinaka finog mapiranja u poligenske rizične rezultate (PRS) poboljšava njihovu prediktivnu točnost, posebno među etničkim skupinama.“

Nalazi Koromine i njezinih kolega dodatno unapređuju naše razumijevanje bipolarnog poremećaja i njegove genetske osnove. Znanstvenici se nadaju da će njihov rad inspirirati daljnja istraživanja usmjerena na proučavanje identificiranih genetskih varijanti. U budućnosti bi njihov rad mogao doprinijeti i razvoju terapijskih strategija koje uzimaju u obzir jedinstveni genetski profil svakog pacijenta.

„Buduće studije mogle bi se usredotočiti na funkcionalnu validaciju prioritetnih gena i varijanti korištenjem modela poput CRISPR-uređenih neuronskih stanica i moždanih organoida“, dodao je Koromina. „Ovi eksperimenti pomoći će u određivanju kako točno te varijante utječu na regulaciju gena i neuronsku funkciju. U konačnici, naš je cilj transformirati ove genetske podatke u alate za personaliziranu terapiju.“