Znanstvenici blokiraju virusnu RNA u nadi da će izliječiti hepatitis B

Virus hepatitisa B, koji svake godine ubije više od milijun ljudi, poznat je po svojoj "podmuklosti" koja se često zadržava u tijelu i ponovno pojavljuje čak i nakon liječenja. No, zahvaljujući novoj klasi lijekova, možda mu je sreća na izmaku.

U nedavno objavljenom radu u časopisu Science Translational Medicine, znanstvenici izvještavaju da klasa lijekova nazvanih terapijama RNA interferencije (RNAi) predstavlja značajan napredak u liječenju kroničnih HBV infekcija. Ovi lijekovi proširuju strategije liječenja ciljajući virusne antigene, potiskujući virus i pomažući u obnavljanju imunološkog odgovora tijela.

Ovi će se lijekovi vjerojatno davati pacijentima u kombinaciji s drugim lijekovima, a istraživači se nadaju da će nas njihovo uključivanje u kombinirane terapijske režime približiti funkcionalnom izlječenju.

Iako postoje učinkovita cjepiva i lijekovi za virus, koji uzrokuje kroničnu infekciju kod oko 256 milijuna ljudi diljem svijeta, još uvijek ne postoji lijek. Većina ljudi koji se zaraze HBV-om kao odrasli odmah se riješe infekcije. Ali neki, posebno oni koji se zaraze kao dojenčad, ostaju zaraženi. Kronična infekcija može dovesti do oštećenja jetre, ciroze i raka jetre. HBV se najčešće prenosi krvlju, spolnim kontaktom ili s majke na dijete.

Znanstvenici procjenjuju da će 20% do 40% ljudi s kroničnom HBV infekcijom umrijeti od nje ako se ne liječi, obično od zatajenja jetre ili raka jetre. Progresivna bolest koja traje desetljećima, hepatitis B uzrokuje polovicu svih karcinoma jetre i smanjuje kvalitetu života uzrokujući fibrozu i cirozu.

„Funkcionalno izlječenje znači eliminaciju virusne DNA i virusnog proteina zvanog površinski antigen, koji se nakuplja u visokim koncentracijama u krvi, najmanje šest mjeseci nakon završetka terapije“, rekao je John Tavis, doktor znanosti, profesor molekularne mikrobiologije i imunologije na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Saint Louis i jedan od autora rada.

„Ako to postignete, vrlo je malo vjerojatno da će se virus vratiti. To je ekvivalentno prirodnom uklanjanju virusa. A rizik od budućih zdravstvenih problema za tu osobu neće biti puno drugačiji od nekoga tko je imao akutnu infekciju i oporavio se.“

Liječnici i znanstvenici bili bi oduševljeni kada bi pacijentima mogli ponuditi funkcionalni lijek. Međutim, čak ni tada ga ne nazivaju lijekom, iz dva razloga.

„Devedeset pet posto ljudi koji dobiju HBV kao odrasli imaju blagi hepatitis, a zatim se riješe virusa“, objasnio je Tavis. „Ali čak i oni ponekad imaju replikirajući virus u svom sustavu. A ako im oslabi imunološki sustav, on se može vratiti s osvetom. To je jedan aspekt koji otežava razmišljanje o tome kao o pravom lijeku. Drugi je taj što kada dobijete HBV, dio virusne DNA trajno se ugrađuje u vašu DNA. Iako se taj dio ne može replicirati, i dalje može proizvoditi virusne antigene - a oni mogu uzrokovati rak.“

Ipak, funkcionalni lijek spasio bi milijune života i u konačnici ograničio širenje virusa. A istraživači vjeruju da smo možda već blizu strategije koja će upravo to učiniti.

Trostruki napad

Autori rada tvrde da bi se funkcionalno izlječenje vjerojatno moglo postići primjenom više lijekova u kombiniranoj terapiji. Osim inhibitora replikacije, koji sprječavaju replikaciju virusa, posebno su uzbuđeni zbog lijekova koji ometaju proizvodnju virusnih antigena. Treći dio ove strategije su lijekovi koji stimuliraju imunološki sustav da regrutira tjelesne obrambene snage za borbu protiv virusa.

Analizirajući mehanizme djelovanja virusa i postojeće klase lijekova, kažu da postaje očito da virusni antigeni, budući da su virusni proteini, ne samo da sudjeluju u stvaranju i replikaciji virusa, već i potiskuju imunološki sustav.

„Kada potisnete imunološki sustav, tijelu postaje teško kontrolirati infekciju“, rekao je Tavis. „To je kao da se tijelo bori protiv virusa jednom rukom dok drugu drži iza leđa.“

„Jako smo uzbuđeni zbog nekih od ovih RNAi lijekova jer se čini da djeluju na dva načina – i potiskivanjem virusnih antigena i aktiviranjem imunološkog sustava. Postoji jedan poseban lijek koji proučavamo – Bepirovirsen tvrtke GlaxoSmithKline – koji ne samo da potiskuje HBV mjesecima čak i nakon što ga prestanete uzimati, već i pokreće mehanizam koji uzrokuje da imunološki sustav intervenira i pomogne u borbi protiv infekcije.“

„Želimo isključiti dimnu zavjesu koju virus stvara - sve te dodatne virusne proteine koji lebde u krvi - eliminiranjem antigena. Zatim želimo aktivirati imunološki sustav i istovremeno blokirati replikaciju virusa“, dodao je Tavis. „Ako učinimo sve tri stvari odjednom, na kraju ćemo ukloniti virus iz tijela.“

Nakon analize podataka o lijekovima u kliničkim ispitivanjima, znanstvenici vjeruju da funkcionalno ozdravljenje više nije mit.

„Dakle, koliko smo blizu? U kliničkim ispitivanjima, najbolje kombinacije lijekova, uključujući RNAi, kurativne su kod oko 30% pacijenata nakon godinu do godinu i pol terapije“, rekao je Tavis. „To je puno bolje od standardne terapije, koja djeluje u oko 5% slučajeva. Napredujemo. Iako još nismo tamo, vrlo je ohrabrujuće s obzirom na složenost s kojom se suočavamo.“