Sustavna analiza varijacija gena MUTYH pomaže u preciznijoj procjeni rizika od raka debelog crijeva

Geni se prenose od roditelja i određuju osobine poput boje očiju i visine, kao i rizik od određenih bolesti.

Iako su geni povezani s rakom poput BRCA1 i TP53 relativno poznati, većina varijanti spada u opću kategoriju poznatu kao varijante neizvjesnog kliničkog značaja.

Trenutno, osoba s obiteljskom anamnezom ima samo ograničenu mogućnost korištenja podataka genetskog probira za određivanje rizika za većinu bolesti.

Nedavna studija iz laboratorija Jacoba Kitzmana na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Michiganu otkriva nove tragove o riziku povezanom s varijantama gena MUTYH, povezanog s rakom debelog crijeva, čija je normalna funkcija popravak DNK. Rad je objavljen u časopisu The American Journal of Human Genetics.

Varijante MUTYH gena mogu uzrokovati stvaranje abnormalnih izraslina u tijelu, posebno u debelom crijevu, povećavajući rizik od smrtonosnog raka debelog crijeva.

Ove varijante su također prilično česte: čak jedna od svakih 50 osoba u Sjedinjenim Državama nosi rizične varijante ovog gena.

„Zaista je važno identificirati podskupinu ljudi koji imaju nasljedni obiteljski faktor rizika jer za njih prevencija može spasiti život“, rekao je Kitzman, izvanredni profesor ljudske genetike.

Nisu sve varijante ili mutacije iste.

Besmislene varijante su one koje "lome" gen, dok sinonimne varijante nemaju učinak i benigne su.

Takozvane missense varijante nastaju kada promjena u sekvenci DNK rezultira stvaranjem drugačijeg proteina.

Kako bi proučili ove varijante, umjesto stvaranja staničnih ili životinjskih modela s jednom varijantom istovremeno i proučavanja bilo kakvih funkcionalnih promjena, tim je koristio miješani model, stvarajući sve moguće MUTYH varijante, formirajući biblioteku od 10 941 varijante.

Zatim su koristili reporter sustava za popravak DNK kako bi sustavno izmjerili funkciju svake varijante.

„U osnovi, u stanice smo umetnuli senzor oksidativnog oštećenja koji svijetli zeleno ako popravak ide dobro, a ne svijetli zeleno ako je funkcija popravka narušena“, objasnio je Kitzman.

Zatim su stanice podijelili u dvije kategorije: funkcionalne i nefunkcionalne.

Koristeći ovu metodu, uspjeli su jasno odvojiti besmislene varijante od sinonimnih (tihih) varijanti.

Također su okarakterizirali niz missense varijanti koje su spadale u srednji raspon s učincima koji leže na kontinuumu funkcionalnosti.

Nadalje su potvrdili klinički značaj ovih MUTYH mutacija usporedbom s bazom podataka ClinVar Nacionalnog centra za biotehnološke informacije (NCBI), koja sadrži varijante otkrivene genetskim testiranjem i pregledane od strane kliničara.

„Pokazalo se da su neke od mutacija u MUTYH uobičajene u ljudskoj populaciji, a njihova patogenost je savršeno utvrđena našim testom“, rekao je Kitzman.

Na primjer, jedna varijanta u srednjem rasponu odgovara kliničkoj varijanti poznatoj po kasnijem početku i blažem obliku razvoja polipa.

Osim što pruža više dokaza o tome što varijante neizvjesnog značenja zapravo znače, Kitzman napominje da bi ovakva funkcionalna analiza mogla pomoći ljudima da donose informiranije odluke o prevenciji bolesti na temelju svojih genetskih informacija.

„Genetsko testiranje postaje sve češće i iako možemo čitati slova u knjizi, ne znamo kako ih pretvoriti u riječi i rečenice te kako razumjeti što te rečenice znače“, rekao je Kitzman.

„Moramo nastaviti financirati temeljna znanstvena istraživanja kako bismo ostvarili stvarne koristi, poput mogućnosti tumačenja rizika od raka iz rezultata genetskog testiranja, što bi moglo dovesti do prevencije koja spašava živote.“