Respiratorne infekcije aktiviraju uspavane stanice raka dojke u plućima

Istraživači s medicinskog kampusa Sveučilišta Colorado Anschutz, Sveobuhvatnog centra za rak Montefiore Einstein (MECCC) i Sveučilišta Utrecht pronašli su prve izravne dokaze da uobičajene respiratorne infekcije, uključujući COVID-19 i gripu, mogu "probuditi" uspavane stanice raka dojke koje su se proširile na pluća, postavljajući temelje za pojavu novih metastatskih tumora.

Nalazi, objavljeni u časopisu Nature, dobiveni su na miševima, a potkrepljuju ih studije koje pokazuju povećanu smrtnost i metastaze na plućima među preživjelima raka zaraženima SARS-CoV-2, virusom koji uzrokuje COVID-19.

„Naši nalazi upućuju na to da bi osobe s anamnezom raka mogle imati koristi od poduzimanja mjera opreza protiv respiratornih virusa, poput cijepljenja (ako je dostupno), i razgovora o potencijalnim rizicima sa svojim liječnikom“, rekao je dr. Julio Aguirre-Guiso, suvoditelj studije, ravnatelj Instituta za spavanje kod raka pri MECCC-u, profesor stanične biologije, onkologije i medicine te nositelj katedre Rose Falkenstein za istraživanje raka na Medicinskom fakultetu Albert Einstein.

Studiju je vodio James DeGregory, dr. sc., zamjenik ravnatelja Centra za rak Sveučilišta Colorado. Među suvoditeljima su i dr. sc. Mercedes Rincon (CU Anschutz) i dr. sc. Roel Verheulen (Sveučilište Utrecht, Nizozemska i Imperial College London).

„Ovo je složena i multidisciplinarna studija koja je zaista zahtijevala timski rad“, rekao je dr. DeGregori.

Buđenje 'uspavanih stanica' kod miševa

Prije ove studije postojali su neki dokazi da upalni procesi mogu "probuditi" diseminirane stanice raka (DCC). To su stanice koje su se odvojile od primarnog tumora i proširile na udaljene organe, često ostajući neaktivne dulje vrijeme.

„Tijekom pandemije COVID-19 pojavila su se izolirana izvješća koja sugeriraju mogući porast smrtnosti od raka, što jača hipotezu da teška upala može potaknuti aktivaciju uspavanih DCC-a“, rekla je dr. Aguirre-Guiso, koja također vodi Program istraživanja tumorskog mikrookruženja i metastaza u MECCC-u.

Znanstvenici su testirali ovu hipotezu koristeći jedinstvene mišje modele metastatskog raka dojke razvijene u laboratoriju dr. Aguirre-Guiso. Ovi modeli uključuju uspavane DCC-e u plućima i stoga blisko oponašaju važan aspekt bolesti kod ljudi.

Miševi su bili izloženi virusima SARS-CoV-2 ili gripe. U oba slučaja, respiratorne infekcije dovele su do buđenja uspavanih DCC-a u plućima, što je uzrokovalo masivan rast metastatskih stanica unutar nekoliko dana od infekcije i pojavu metastatskih žarišta unutar dva tjedna.

„Uspavane stanice raka su poput žara koji je ostavila napuštena vatra, a respiratorni virusi su poput jakog vjetra koji rasplamsava plamen“, rekao je dr. DeGregori.

Molekularna analiza pokazala je da aktivaciju uspavanih DCC-a pokreće interleukin-6 (IL-6), protein koji oslobađaju imunološke stanice kao odgovor na infekciju ili ozljedu.

„Otkriće IL-6 kao ključnog medijatora buđenja DCC-a iz mirovanja sugerira da upotreba inhibitora IL-6 ili drugih ciljanih imunoterapija može spriječiti ili ublažiti ponovnu pojavu metastaza nakon virusne infekcije“, rekla je dr. Aguirre-Guiso.

Dvije populacijske studije također potvrđuju rizik za ljude

Pandemija COVID-19 pružila je jedinstvenu priliku za proučavanje utjecaja respiratornih virusa (u ovom slučaju SARS-CoV-2) na progresiju raka. Tim je analizirao dva velika skupa podataka i pronašao podršku za svoju hipotezu: respiratorne infekcije kod pacijenata u remisiji povezane su s metastatskom progresijom.

U prvoj studiji korišteni su podaci britanske biobanke, populacijske kohorte s više od 500 000 sudionika, od kojih je nekima rak već dijagnosticiran prije pandemije. Istraživači sa Sveučilišta Utrecht i Imperial Collegea u Londonu ispitali su povećava li infekcija COVID-19 rizik od smrti od raka kod tih ljudi. Usredotočili su se na preživjele od raka kojima je dijagnoza postavljena najmanje pet godina prije pandemije, što znači da je vjerojatno da su u remisiji. Od njih je 487 osoba bilo pozitivno na COVID-19, a uspoređeno je s 4350 kontrolnih ispitanika koji su imali negativan test.

Nakon što su isključili pacijente koji su umrli od COVID-19, istraživači su otkrili da su pacijenti s rakom koji su imali COVID-19 imali gotovo dvostruko veću vjerojatnost da će umrijeti od raka u odnosu na one koji nisu imali COVID-19.

„Ovaj je učinak bio najizraženiji tijekom prve godine nakon infekcije“, rekao je dr. Verheulen. Brza progresija tumora kod ljudi podudarala se s dramatičnim rastom uspavanih stanica raka uočenih kod životinjskih modela.

U drugoj populacijskoj studiji koja je koristila bazu podataka Flatiron Health (SAD), istraživači Junxiao Hu i Dexiang Gao analizirali su podatke o pacijenticama s rakom dojke pregledanim u 280 onkoloških klinika. Usporedili su učestalost metastaza pluća među pacijenticama koje nisu imale COVID-19 (36 216) i onima koje su imale (532). Tijekom 52 mjeseca praćenja, one koje su imale COVID-19 imale su gotovo 50% veći rizik od razvoja metastaza pluća od pacijentica s istom dijagnozom bez COVID-19.

„Naši nalazi ukazuju na to da preživjeli od raka mogu imati povećan rizik od recidiva s metastazama nakon uobičajenih respiratornih virusnih infekcija“, rekao je dr. Verheulen. „Važno je napomenuti da je naša studija provedena prije dostupnosti cjepiva protiv COVID-19.“

„Razumijevanjem temeljnih mehanizama, nastojat ćemo razviti intervencije koje mogu ograničiti rizik od metastatske progresije kod preživjelih od raka koji su imali respiratorne virusne infekcije“, rekao je dr. DeGregori. „Također planiramo proširiti naša istraživanja - i na životinjskim modelima i analizom kliničkih podataka - na druge vrste raka i druge organe koji su zahvaćeni metastazama. Respiratorne virusne infekcije su tu da ostanu, stoga moramo razumjeti njihove dugoročne posljedice.“