Nova terapija temeljena na mRNA obećava regeneraciju srca nakon srčanog udara

Srčani udari ostaju jedan od vodećih uzroka smrti i invaliditeta u svijetu. Kontinuirani gubitak stanica srčanog mišića - kardiomiocita - i ograničena sposobnost srca da se regenerira često dovode do kroničnog zatajenja srca. Trenutne strategije liječenja upravljaju simptomima, ali ne poništavaju temeljnu štetu.

Sada su istraživači s Medicinskog fakulteta Lewis Katz Sveučilišta Temple identificirali novu strategiju koja bi mogla pomoći u popravku oštećenog srčanog tkiva reaktiviranjem važnog razvojnog genskog markera.

U studiji objavljenoj u časopisu Theranostics, multidisciplinarni tim pod vodstvom dr. Raja Kishorea, profesora Laure H. Carnell, voditelja katedre Vere J. Goodfriend za kardiovaskularne znanosti i člana Templeovog Centra za otkrića u starenju i kardiovaskularnim bolestima, opisuje kako gen PSAT1, isporučen pomoću sintetičke modificirane informacijske RNA (modRNA), može stimulirati popravak srčanog mišića i poboljšati funkciju srca nakon srčanog udara.

Ova studija predstavlja važan korak naprijed u razvoju regenerativnih tretmana za koronarnu bolest srca.

„PSAT1 je gen koji je visoko eksprimiran u ranoj fazi razvoja, ali postaje praktički neaktivan u odraslom srcu“, rekao je dr. Kishore. „Željeli smo istražiti može li reaktivacija ovog gena u tkivu odraslog srca potaknuti regeneraciju nakon ozljede.“

Kako bi testirali ovu hipotezu, istraživači su sintetizirali PSAT1-modRNA i ubrizgali je izravno u srca odraslih miševa odmah nakon srčanog udara. Cilj je bio probuditi regenerativne signalne putove - posebno one povezane s preživljavanjem stanica, proliferacijom i angiogenezom - koji su aktivni tijekom razvoja, ali uspavani kod odraslih.

Rezultati su bili impresivni. Miševi koji su primali PSAT1-modRNA pokazali su značajno povećanje proliferacije kardiomiocita, smanjenje ožiljaka tkiva, poboljšano stvaranje krvnih žila te značajno poboljšanu srčanu funkciju i preživljavanje u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Mehanistički, pokazano je da PSAT1 aktivira put sinteze serina (SSP), ključnu metaboličku mrežu uključenu u sintezu nukleotida i otpornost stanica na stres. Aktivacija SSP-a rezultirala je smanjenjem oksidativnog stresa i oštećenja DNK, ključnih čimbenika u smrti kardiomiocita nakon infarkta.

Daljnja istraživanja otkrila su da PSAT1 transkripcijski regulira YAP1, poznati pokretač regenerativne signalizacije. PSAT1, pak, potiče nuklearnu translokaciju β-katenina, proteina ključnog za ponovni ulazak staničnog ciklusa kardiomiocita. Važno je da je studija također pokazala da inhibicija SSP-a poništava blagotvorne učinke PSAT1, ističući središnju ulogu ovog puta u popravku srca.

„Naši rezultati pokazuju da je PSAT1 glavni regulator srčanog oporavka nakon ozljede“, objasnio je dr. Kishore. „Aktivacija PSAT1 pomoću modRNA omogućuje regenerativne programe u srcu koji inače nisu dostupni u tkivima odraslih.“

Implikacije studije su široke. modRNA tehnologija, koja je nedavno transformirala razvoj cjepiva, pruža fleksibilnu i učinkovitu platformu za isporuku gena poput PSAT1 s visokom specifičnošću i ograničenim nuspojavama. Osim toga, za razliku od virusnih genskih terapija, modRNA se ne integrira u genom, što smanjuje rizik od dugoročnih komplikacija.

„Ova studija otvara novu terapijsku perspektivu za koronarnu bolest srca“, rekao je dr. Kishore. „Otvara vrata daljnjim istraživanjima strategija mRNA za regeneraciju oštećenih organa.“

Zatim, istraživači planiraju procijeniti sigurnost, trajnost i optimizaciju primjene terapije temeljene na PSAT1 u velikim životinjskim modelima. Također žele poboljšati kontrolu nad vremenom i lokalizacijom ekspresije gena, što je ključno za kliničku primjenu.

„Iako je ovaj rad u predkliničkoj fazi, predstavlja transformativni korak prema terapiji koja ne samo da liječi zatajenje srca, već pomaže u njegovom sprječavanju popravljanjem srca iznutra prema van“, dodao je dr. Kishore.