Iste stanice koje čuvaju mozak mogu igrati ključnu ulogu u moždanom udaru i Alzheimerovoj bolesti

Zdravlje mozga ovisi o više od samo njegovih neurona. Složena mreža krvnih žila i imunoloških stanica djeluje kao odani čuvari mozga – kontroliraju što ulazi, uklanjaju otpad i štite ga od prijetnji stvaranjem krvno-moždane barijere.

Novo istraživanje istraživača s Gladstone instituta i Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu (UCSF) pokazuje da mnogi genetski čimbenici rizika za neurološke bolesti poput Alzheimerove bolesti i moždanog udara djeluju u tim zaštitnim stanicama.

„Prilikom proučavanja bolesti koje utječu na mozak, većina istraživanja usredotočila se na neurone u mozgu“, rekao je Andrew C. Yang, doktor znanosti, istraživač Gladstone instituta i glavni autor nove studije. „Nadam se da će naši nalazi potaknuti veći interes za stanice koje tvore granice mozga, budući da bi mogle igrati ključnu ulogu u bolestima poput Alzheimerove bolesti.“

Nalazi, objavljeni u časopisu Neuron, bave se dugogodišnjim pitanjem o tome gdje počinje genetski rizik i sugeriraju da bi ranjivost u obrambenom sustavu mozga mogla biti ključni okidač za bolest.

Mapiranje branitelja mozga

Tijekom godina, opsežne genetske studije povezale su desetke varijanti DNK s povećanim rizikom od neuroloških bolesti poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti ili multiple skleroze.

No velika misterija ostala je neriješena: više od 90 posto tih varijanti ne nalazi se u samim genima, već u okolnim regijama DNK koje ne kodiraju proteine, prije pogrešno nazvanim "smećem DNK". Ta područja djeluju kao složeni regulatori koji uključuju ili isključuju gene.

Do sada znanstvenicima nije bila jasna potpuna karta regulatora koji točno kontroliraju koje gene i u kojim moždanim stanicama djeluju, što ih je sprječavalo da prijeđu s genetskih otkrića na nove tretmane.

Nova tehnologija nudi odgovore

Krvno-moždana barijera je prva linija obrane mozga. To je stanična granica koju tvore stanice krvnih žila, imunološke stanice i druge potporne stanice koje pažljivo kontroliraju pristup mozgu.

No te važne stanice bilo je teško proučavati, čak i uz pomoć najmoćnijih genetskih tehnika. Kako bi prevladali taj problem, Gladstoneov tim razvio je tehnologiju pod nazivom MultiVINE-seq koja im omogućuje nježnu izolaciju vaskularnih i imunoloških stanica iz postmortalnog ljudskog moždanog tkiva.

Tehnologija je prvi put omogućila istovremeno mapiranje dvaju slojeva informacija: aktivnosti gena i obrazaca pristupa kromatinu (postavke regulatora) u svakoj stanici. Znanstvenici su proučavali 30 uzoraka mozga ljudi s neurološkim bolestima i bez njih, dajući im detaljan uvid u to kako genetske varijante rizika djeluju u različitim vrstama moždanih stanica.

Zajedno s istraživačima Ryanom Corsesom i Katie Pollard, glavni autori Madigan Reid i Shreya Menon kombinirali su svoj atlas pojedinačnih stanica s velikim genetskim podacima o Alzheimerovoj bolesti, moždanom udaru i drugim bolestima mozga. To im je omogućilo da točno odrede gdje su varijante povezane s bolešću aktivne - a mnoge su se pokazale aktivnima u vaskularnim i imunološkim stanicama, a ne u neuronima.

„I prije smo znali da ove genetske varijante povećavaju rizik od bolesti, ali nismo znali gdje ili kako djeluju u kontekstu stanica moždane barijere“, kaže Reid. „Naša studija pokazuje da mnoge od njih funkcioniraju specifično u krvnim žilama i imunološkim stanicama mozga.“

Različite bolesti - različiti poremećaji

Jedan od najupečatljivijih nalaza studije jest da genetski čimbenici rizika utječu na sustav moždane barijere na fundamentalno različite načine ovisno o bolesti.

„Iznenadili smo se kada smo vidjeli da genetski pokretači moždanog udara i Alzheimerove bolesti imaju tako različite učinke, iako obje bolesti utječu na krvne žile mozga“, kaže Reid. „To sugerira da su mehanizmi doista različiti: strukturno slabljenje krvnih žila kod moždanog udara i oštećena imunološka signalizacija kod Alzheimerove bolesti.“

Kod moždanog udara, genetske varijante prvenstveno utječu na gene koji kontroliraju strukturni integritet krvnih žila, potencijalno ih slabeći. Dok kod Alzheimerove bolesti pojačavaju gene koji reguliraju imunološku aktivnost, što sugerira da je ključni faktor povećana upala, a ne slabe krvne žile.

Među varijantama povezanim s Alzheimerovom bolešću, jedna se istaknula - uobičajena varijanta u blizini gena PTK2B, koji je prisutan u više od trećine populacije. Bila je najaktivnija u T stanicama, vrsti imunoloških stanica. Varijanta pojačava ekspresiju gena, što može stimulirati T stanice da se aktiviraju i uđu u mozak, što dovodi do hiperaktivacije imunološkog sustava. Tim je pronašao ove "preopterećene" T stanice u blizini amiloidnih plakova, proteinskih nakupina karakterističnih za Alzheimerovu bolest.

„Znanstvenici još uvijek raspravljaju o ulozi T-stanica i drugih komponenti imunološkog sustava u Alzheimerovoj bolesti“, kaže Young. „Ovdje predstavljamo genetske dokaze kod ljudi da uobičajeni faktor rizika za Alzheimerovu bolest može djelovati putem T-stanica.“

Zanimljivo je da je PTK2B već poznata meta lijekova, a lijekovi koji inhibiraju njegovu aktivnost već su u kliničkim ispitivanjima za rak. Nova studija otvara mogućnost istraživanja mogu li se takvi lijekovi prenamijeniti za Alzheimerovu bolest.

Važnost lokacije

Rezultati istraživanja "zaštitnih stanica" mozga otvaraju dvije nove mogućnosti za njegovu zaštitu.

Budući da se ove stanice nalaze na kritičnom spoju između mozga i tijela, stalno su izložene čimbenicima načina života i okoliša koji mogu stupiti u interakciju s genetskom predispozicijom i potaknuti bolesti. Njihov položaj ih također čini obećavajućom metom za terapiju, jer potencijalno omogućuje lijekovima da pojačaju obranu mozga izvana bez potrebe za prolaskom kroz složenu krvno-moždanu barijeru.

„Ovaj rad u prvi plan stavlja vaskularne i imunološke stanice u mozgu“, kaže Young. „S obzirom na njihov jedinstveni položaj i ulogu u povezivanju mozga s tijelom i vanjskim svijetom, naš rad mogao bi dovesti do novih, pristupačnijih ciljeva lijekova i strategija prevencije koje štite mozak izvana prema unutra.“