Identificiran protein odgovoran za genetsku upalnu bolest

Tim istraživača predvođen dr. Hirotsuguom Odom iz CECAD klastera izvrsnosti za istraživanje starenja na Sveučilištu u Kölnu otkrio je ulogu koju određeni proteinski kompleks igra u nekim oblicima imunološke disregulacije. Ovaj rezultat mogao bi dovesti do razvoja novih terapijskih pristupa usmjerenih na smanjenje autoinflacije i "obnavljanje" imunološkog sustava pacijenata koji pate od genetske disfunkcije ovog proteinskog kompleksa.

Studija “Biallelic human SHARPIN gubitak funkcije izaziva autoupalu i imunodeficijenciju” objavljena je u Nature Immunology.

Linearni kompleks sastavljanja ubikvitina (LUBAC), sastavljen od proteina HOIP, HOIL-1 i SHARPIN, odavno je prepoznat po svojoj ključnoj ulozi u održavanju imunološke homeostaze. Prethodne studije na miševima pokazale su teške posljedice gubitka SHARPIN-a, što je dovelo do ozbiljnog dermatitisa zbog prekomjerne smrti stanica kože. Međutim, konkretne posljedice nedostatka SHARPIN-a na ljudsko zdravlje do sada su ostale nejasne.

Istraživački tim prvi put izvješćuje o dva čovjeka s nedostatkom SHARPIN-a koji pokazuju simptome autoinflacije i imunodeficijencije, ali neočekivano ne pokazuju dermatološke probleme, kao što se vidi kod miševa.

Nakon daljnjeg istraživanja, utvrđeno je da te osobe imaju oslabljen kanonski NF-κB odgovor, put važan za imunološki odgovor. Također su imali povećanu osjetljivost na staničnu smrt uzrokovanu članovima superobitelji faktora nekroze tumora (TNF). Liječenje jednog od pacijenata s nedostatkom SHARPIN-a anti-TNF terapijom, koja specifično inhibira TNF-om izazvanu staničnu smrt, rezultiralo je potpunim rješavanjem autoinflacije na staničnoj razini i u kliničkoj prezentaciji.

Istraživanje pokazuje da pretjerana i nekontrolirana smrt stanica igra ključnu ulogu u ljudskim genetskim upalnim bolestima. Odin tim dodao je nedostatak SHARPIN-a kao novog člana skupine genetskih ljudskih upalnih bolesti koje predlažu nazvati "urođene pogreške stanične smrti."

Zaštita od poremećaja imunološke regulacije Studija je pokrenuta u laboratoriju dr. Dana Kastnera na Nacionalnom institutu za zdravlje (NIH) u Sjedinjenim Državama. Znanstvenici su tamo mogli promatrati jednog pacijenta s neobjašnjivim epizodama groznice, artritisa, kolitisa i imunodeficijencije u djetinjstvu.

Nakon što su dobili informirani pristanak, izvršili su sekvenciranje egzoma na pacijentu i njegovoj obitelji i otkrili da pacijent ima disruptivnu genetsku varijantu u genu SHARPIN koja dovodi do nemjerljivih razina proteina SHARPIN. Također su otkrili da su stanice pacijenata pokazale povećanu sklonost odumiranju i u kultiviranim stanicama i u biopsijama pacijenata.

Manjak SHARPIN-a kod ljudi uzrokuje autoinflamaciju i glikogenozu jetre. Izvor: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Tim je također otkrio da je razvoj limfoidnih germinativnih centara - specijaliziranih mikrostruktura u adenoidima koji su ključni za sazrijevanje B stanica našeg imunološkog sustava, a time i proizvodnju antitijela - značajno smanjen zbog povećane smrti B stanica. Ovi rezultati objašnjavaju imunodeficijenciju kod pacijenata i naglašavaju važnu ulogu LUBAC-a u održavanju imunološke homeostaze kod ljudi.

“Naša studija naglašava kritičnu važnost LUBAC-a u zaštiti od imunološke disregulacije. Razjašnjavanjem molekularnih mehanizama koji leže u pozadini nedostatka LUBAC-a, utiremo put za nove terapijske strategije usmjerene na obnovu imunološke homeostaze,” rekao je Oda, glavni autor studije.

Dodao je: “Jedan od pacijenata s nedostatkom SHARPIN-a bio je ovisan o invalidskim kolicima mnogo godina prije nego što smo ga prvi put vidjeli. Gležnjevi su ga boljeli i bilo je previše bolno hodati. Genetska dijagnoza omogućila nam je da usmjerimo točan molekularni put koji je u pozadini njegovih stanja."

Otkako je pacijent počeo primati anti-TNF terapiju, nema simptoma gotovo sedam godina. "Kao kliničar i znanstvenik, drago mi je što imam priliku pozitivno utjecati na život jednog pacijenta kroz naše istraživanje", zaključio je Oda.