Ciljanje slezene: Novi način primjene lijekova za lupus

Sveučilište u Houstonu razvilo je koncept za specifičnu dostavu lijekova u slezenu za sistemski eritemski lupus (SLE). Tim bioinženjera Tianfu Wua dobio je nagradu Impact Award od milijun dolara od američkog Ministarstva obrane za stvaranje lipidnih nanočestica koje su „usmjerene“ na slezenu: čestice su modificirane manozom tako da se vežu za receptore manoze na imunološkim stanicama u slezeni - B stanicama, plazmacitoidnim dendritičkim stanicama i makrofagima. Ideja je modulirati imunološki odgovor točno tamo gdje se pogoršava, umjesto da se cijelo tijelo „zalije“ sistemskom imunosupresijom.

Pozadina studije

Sistemski eritemski lupus (SLE) je multisistemska autoimuna bolest temeljena na autoaktiviranim B stanicama i odgovoru interferona (IFN), posebno proizvodnji IFN-α plazmacitoidnim dendritičnim stanicama (pDC). Ove osi - B-stanice i interferon - trenutno su glavne terapijske mete (belimumab protiv aktivacije B-stanica, anifrolumab protiv receptora IFN-α), ali njihova učinkovitost je ograničena heterogenošću bolesti i cijenom sistemske imunosupresije.

Ključni "čvor" patogeneze je slezena: ovdje se koncentriraju folikuli i marginalna zona, formiraju se spontani autoimuni germinativni centri, nakupljaju se pDC-i i dolazi do "hranjenja" patoloških B-staničnih odgovora. Stoga slezena nije samo organ "promatrač", već aktivna faza stvaranja autoantitijela, odakle se pokreću sistemski učinci. Točkasti učinak na stanice u slezeni teoretski je sposoban ugasiti "iskru" bolesti prije nego što se ona rasplamsa po cijelom tijelu.

Tehnološki, takav ciljani pristup omogućen je napretkom u lipidnim nanočesticama (LNP) i ciljanjem receptora manoze (MR/CD206), koji se eksprimira na makrofagima i dendritičnim stanicama. Modifikacija čestica manozom pojačava njihovu apsorpciju od strane stanica koje nose CD206, a promjene u sastavu lipida pomažu u "pomicanju" tropizma LNP-a prema slezeni. Već je pokazano da konjugati/nanočestice usmjereni na manozu učinkovito dostavljaju teret RNA makrofagima/dendritičkim stanicama, a uključivanje specifičnih lipida pojačava taloženje u slezeni.

U tom kontekstu, tim sa Sveučilišta u Houstonu predložio je i dobio financiranje za prvi sustav dostave specifičan za slezenu kod SLE: manozom modificirane LNP-ove koji ciljaju splenične B stanice, pDC-e i makrofage. Ideja je modulirati imunološki odgovor lokalno, smanjujući učestalost pogoršanja s manjim rizikom od sistemskih nuspojava u usporedbi sa širokom imunosupresijom ili potpunim iscrpljivanjem B-stanica. Ako se koncept potvrdi u predkliničkim i ranim studijama, to će biti korak prema organski specifičnim strategijama liječenja autoimunih bolesti.

Zašto je ovo važno?

Trenutni režimi liječenja SLE često su kompromis između kontrole bolesti i troškova infekcija, citopenija, toksičnosti organa i kumulativne štete. Slezena je "čuvar krvotoka", filter i mjesto za limfocite, što je čini ključnom za patogenezu lupusa. Prebacivanje fokusa na izvorni organ ima potencijal smanjiti sistemske nuspojave i bolje upravljati pogoršanjima.

Kako bi trebalo funkcionirati

• Platforma: lipidne nanočestice (LNP), dobro poznate iz mRNA cjepiva.
• Ciljanje: Manoza na površini čestica za ciljano vezanje na receptore manoze u slezeni.
• Stanične mete: B stanice, pDC i makrofagi ključni su pokretači autoimunog odgovora u SLE-u.
• Cilj: selektivna imunomodulacija u slezeni umjesto potpune imunosupresije ili potpunog "uništavanja" B stanica.

Po čemu se pristup razlikuje od standardne terapije?

• Specifičnost organa u odnosu na sistemske učinke: manje „oštećenja uzrokovana sojem“ za ostatak imunološkog sustava.
• Fino podešavanje odgovora umjesto „prekidača“: cilj je ublažiti patološku aktivnost uz očuvanje zaštitnih funkcija B stanica.
• Nova logika razvoja: uzimajući u obzir da se ista molekularna meta može ponašati različito u različitim organima (slezena vs. „krajnji organi“ - bubreg, srce, središnji živčani sustav).

Što ovo može dati pacijentima?

• Manje infekcija i nuspojava u usporedbi sa širokom imunosupresijom.
• Bolja kontrola napadaja ciljanjem "čvora" patološkog imunološkog odgovora.
• Personalizacija liječenja: različiti „ulazni portali“ za lijekove ovisno o tome gdje je upala najaktivnija kod određenog pacijenta.

Što još nije jasno

• Predklinički razvoj je pred nama: potrebno je dokazati biodistribuciju, ovisnost o dozi i sigurnost kod životinja, a u ranim fazama i kod ljudi.
• Praćenje cilja: potrebne su oznake/skeneri za potvrdu nakupljanja u slezeni i djelovanja na specifične stanične populacije.
• Skaliranje i regulatorni put: ponovljivost proizvodnje LNP-a, stabilnost ciljanja manoze, kriteriji učinkovitosti za klinička ispitivanja.

Što je sljedeće?

Prema autorima, ovo bi moglo biti prvo specifično dizajnirano ciljanje slezene za SLE. Sljedeći koraci su predkliničko testiranje, validacija „ciljanja“ i priprema za rane kliničke faze. Ako koncept uspije, mogao bi otvoriti vrata strategijama specifičnim za organe za druge autoimune bolesti gdje se ključni događaji odvijaju u limfoidnim organima.

Izvor: Sveučilište u Houstonu - „Profesor Sveučilišta u Houstonu stvara novi sustav dostave lijekova za borbu protiv lupusa“ (18. kolovoza 2025.).