Češnjak kao moćan lijek protiv ateroskleroze

U nedavno objavljenoj studiji u časopisu Frontiers in Pharmacology, istraživači iz Kine identificirali su i analizirali aktivne komponente češnjaka i njihove mete u aterosklerozi, istražujući temeljne farmakološke mehanizme. Otkrili su da češnjak smanjuje ekspresiju gena povezanih s feroptozom, što ukazuje na njegov potencijal u liječenju ateroskleroze reguliranjem feroptoze i smanjenjem lipidne peroksidacije.

Ateroskleroza je vodeći uzrok kardiovaskularnih bolesti (KVB), poput koronarne bolesti srca i moždanog udara, s abnormalnim zadebljanjem intime karotidnih arterija koje pogađa više od milijardu ljudi diljem svijeta. Bolest je posljedica abnormalnog metabolizma lipida, što dovodi do stvaranja plaka i potencijalnog zatvaranja arterija zbog rupture plaka. Novi dokazi ističu ulogu feroptoze, oblika regulirane stanične smrti povezane s lipidnom peroksidacijom, u aterosklerozi i drugim KVB-ima. Iako su dostupni lijekovi za snižavanje lipida, oni nose rizike poput oštećenja jetre i bubrega, što naglašava potrebu za sigurnijim liječenjem.

Češnjak, koji se široko koristi kao biljni dodatak prehrani, poznat je po svojim kardiovaskularnim prednostima, posebno u smanjenju oksidativnog stresa i upale, koji su ključni čimbenici u aterosklerozi. Njegove aktivne komponente, poput alicina, mogu inhibirati lipidnu peroksidaciju i feroptozu. Unatoč poznatim prednostima, točni mehanizmi kojima češnjak utječe na aterosklerozu ostaju nejasni. Mrežna farmakologija i tehnike molekularnog spajanja mogu se koristiti za proučavanje višeciljnih mehanizama češnjaka, s ciljem razvoja novih, učinkovitih lijekova za prevenciju i liječenje ateroskleroze. U ovoj studiji istraživači su istraživali mehanizme kojima češnjak poboljšava aterosklerozu koristeći kombinaciju mrežne farmakologije, bioinformatike, molekularnog spajanja i eksperimentalne validacije.

Glavne farmakološke mete i aktivne komponente češnjaka, zajednički nazvane ciljevima lijekova povezanim s češnjakom, preuzete su iz tri baze podataka: Baza podataka farmakologije tradicionalnih kineskih medicinskih sustava (TCMSP), Baza podataka informacija o tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM-ID) i Enciklopedija tradicionalne kineske medicine (ETCM). Potencijalni ciljni geni ateroskleroze preuzeti su iz sljedećih baza podataka: DisGeNET, GeneCards i DiGSeE. Provedena je analiza presjeka tih podataka kako bi se identificirali potencijalni ciljni geni češnjaka za liječenje ateroskleroze. Za ove gene provedene su analize obogaćivanja Gene Ontology (GO) i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Izgrađena je mreža interakcija između komponenti češnjaka, terapijskih ciljeva i glavnih signalnih putova. Razlike u ekspresiji arterijskih gena između zdravih osoba i onih s aterosklerozom analizirane su korištenjem različitih baza podataka. Osim toga, provedeno je molekularno povezivanje aktivnih komponenti češnjaka s ključnim genima.

Eksperimentalna validacija uključivala je stanične pokuse s mišjim stanicama za procjenu citotoksičnosti, biokemijske testove, bojenje uljnim crvenim O i Western blot. Za mjerenje razine ekspresije gena provedena je kvantitativna lančana reakcija polimeraze s reverznom transkripcijom (RT-qPCR). Mišji modeli zatim su podijeljeni u četiri skupine: lažno operirana skupina, modelna skupina, skupina tretirana alicinom i negativna kontrolna skupina. Promatrani su biokemijski testovi seruma i histološke promjene.

Ukupno je identificirano 16 aktivnih komponenti češnjaka i 503 potencijalne mete. Osim toga, pronađene su 3033 ključne mete za aterosklerozu. Kao rezultat presjeka meta češnjaka s metama ateroskleroze, identificirano je 230 potencijalnih terapijskih meta. Analize obogaćivanja puteva otkrile su 2017 bioloških procesa, 78 staničnih komponenti i 200 molekularnih funkcija. Značajni procesi uključivali su odgovor na oksidativni stres i upalu. Utvrđeno je da su potencijalne mete obogaćene putovima metabolizma lipida i ateroskleroze.

Studije molekularnog dockinga pokazale su da komponente češnjaka poput sobrola A, benzaldoksima, alicina i (+)-L-aliina snažno interagiraju s proteinima povezanim s feroptozom kao što su GPX4 (glutation peroksidaza), DPP4 (dipeptidil peptidaza 4) i ALOX5 (arahidonat 5-lipoksigenaza). U životinjskim modelima, posebno kod miševa s knockoutom apolipoproteina E i C57BL/6 miševa, pokazalo se da alicin značajno smanjuje stvaranje plaka i taloženje lipida u karotidnoj arteriji. Alicin je također poboljšao lipidne profile smanjenjem koncentracije lipoproteina niske gustoće (LDL-C), ukupnog kolesterola i triglicerida u tretiranoj skupini u usporedbi s netretiranom skupinom. Alicin je smanjio lipidnu peroksidaciju i staničnu smrt izazvanu željezom, što je dokazano smanjenom razinom malondialdehida i povećanom GPX4 u serumu.

In vitro eksperimenti, alicin je smanjio oksidativna oštećenja uzrokovana ox-LDL-om. Ekspresija proteina gena povezanih s feroptozom DPP4 i ALOX5 smanjena je tretmanom alicinom, dok je ekspresija GPX4 povećana. Osim toga, alicin je smanjio razinu ALOX5 mRNA i povećao razinu GPX4 mRNA u usporedbi s ox-LDL skupinom. Ovi rezultati ukazuju na to da češnjak, posebno alicin, može poboljšati aterosklerozu reguliranjem feroptoze, što ističe njegovu potencijalnu terapijsku vrijednost u liječenju KVB-a.

Zaključno, studija ističe potencijal češnjaka i njegovih aktivnih spojeva poput sobrola A, alicina, (+)-L-aliina i benzaldoksima u liječenju ateroskleroze ciljanjem mehanizama povezanih s feroptozom. Specifični ciljni geni identificirani u studiji pružaju osnovu za razvoj ciljanih terapija koje mogu poboljšati ishode liječenja u budućnosti. Nalazi pozivaju na daljnja istraživanja terapija na bazi češnjaka koje mogu dovesti do učinkovitijih, prirodnih mogućnosti liječenja KVB-a.